به ‌دليل جهش در ژن‌هاى مختلف ويروس بخصوص ژن S ممکن است HBV قادر به توليد HBs Ag نباشد و عفونت HBV بدون پادگن S معمولى مشاهده شود، با استفاده از روش‌هاى دقيق ژنتيکى در سرم برخى از افراد پروتئين S متفاوتى که با کيت‌هاى آزمايشگاهى استاندارد HBS Ag پيدا نمى‌شود، کشف گرديده است. اين نوع هپاتيت مزمن بخصوص در شرايط زير گزارش گرديده است و لازم است مورد توجه قرار گيرد:


۱. استفاده از خون يا فراورده‌هاى خونى که ازنظر HBc Ab مثبت است.


۲. استفاده از اعضاء بدن افرادى که ازنظر HBc Ab مثبت هستند (جهت پيوند عضو).


۳. هپاتيت فولمينانت در بيمارى که همهٔ نشانگر (مارکر)هاى HBV بجز HBV-DNA را دارا مى‌باشد.


۴. مثبت‌شدن HBV-DNA در بيوپسى کبد بيماران مبتلا به هپاتوسلولار کارسينوما (HCC) که سرولوژى منفى داشته‌اند.


۵. هپاتيت نوع HBV پس از شيمى‌درمانى در بيماران با سرولوژى منفي، فعال شده است.


۶. درصد قابل توجهى از هپاتيت‌هاى مزمن و سيروز کبدى با علت نامشخص (Cryptogenic) با وجود اينکه HBs Ag منفى داشتند، ولى HBV-DNA در سرم يا بيوپسى کبد آنها يافت گرديد.