نهضت صفويان، مى‌بايست هم از آغاز کار با واکنش‌هاى سخت سياسى و مذهبى همراه باشد. نخستين نشان‌هاى اين واکنش از نامه‌هائى که ميان بايندريان و عثمانيان دربارهٔ سلطان حيدر و پيروانش مبادله شد آشکار است. سلطان يعقوب بايندرى در نامه‌هائى فارسى که به سلطان بايزيد ثانى نوشت، شيخ حيدر را سر حلقهٔ ارباب ضلال و مريدان او را گناهکارانى اعدايِ دين و دشمنان پيامبر معرفى نموده و الوند ميرزاى بايندرى هم در نامهٔ فارسى خود بدان سلطان وعده داده است که در برانداختن ”اوباش قزلباش“ از بذل هيچ کوششى دريغ نورزد، و بايزيد در جواب فارسى خويش از وعدهٔ مساعدت براى مقابله با ”طايفهٔ باغيهٔ قزلباشيه“ سخن گفت.


لحن اين مکتوب‌ها از دورانى که شاه اسمعيل خشونت‌هاى فرقهٔ قزلباش را با قوت تمام آشکار ساخت و بسبّ خليفگان سه‌گانه و کشتار سنيان پرداخته بود شديدتر شد. سلطان سليم در نامهٔ فارسى خود که به تاريخ ۹۲۰ هـ به عبيدالله‌خان ازبک نوشته پادشاه نوخاستهٔ صفوى را ”صوفى بچهٔ لئيم ناپاک اثيم افّاک ذميم سفّاک“ خوانده و عبيدالله را به خونخواهى پدر تحريض نموده است و پادشاه ازبک در پاسخ خود که به فارسى است و در همان سال ۹۲۰ هـ نگاشته، به کشته شدن نجم ثانى وزير و سردار لايق شاه اسمعيل در فراورد (۹۱۸ هـ) اشاره کرده و او را ”سگ کوچکى که نايب و سردار سگ بزرگ بود“ شمرده و سرخ‌کلاهان را ”زنادقهٔ اوباش و ملاحدهٔ قزلباش“ لقب داده است و اين تغيير از قزلباشان به ”زنديق“ و ”ملحد“ از تعبيرهاى رايج آن عهد ميان سنيان بود.


اختلاف صفويان با عثمانيان و ازبکان بدين‌گونه آغاز شد. هر دو طرف يکديگر را ملحد و مخالف آئين پيامبر و دشمن خدا مى‌شمردند و به‌نام ”دين حق“ شمشير بر روى يکديگر مى‌کشيدند. قزلباشان در هر ناحيه که به‌دستشان مى‌افتاد سنى‌کشى مى‌کردند و سنيان عثمانى و ازبک هم هرگاه فرصت ايلغار به ايران مى‌يافتند همين کار را در مقابل انجام مى‌دادند.


هجوم‌هاى محمد شيبانى‌خان که از پايان عهد تيمورى آغاز شده بود در عهد صفوى ادامه يافت و بعد از کشته شدن او در عهد رياست عبيدالله‌خان جنبهٔ مذهبى گرفت و دنبال شد. از اين پس هرگاه ازبکان بر قسمت‌هاى شيعه‌نشين ايران استيلا يافتند از قتل‌عام‌هاى وحشت‌انگيز خوددارى ننمودند. در سال ۹۳۵ هـ هنگامى که عبيدالله ازبک در يکى از حمله‌هاى خود بر هرات مستولى شد هرکس را که متهم به لعن خلفا بود به مجرد شهادت دو تن به ديار نيستى فرستاد و در اين ميان رندان بهره‌هاى مالى خوب برداشتند. هرکس را که مال و ثروتى داشت به تهمت لعن خلفا به چنگ عبيدالله مى‌افکندند و دارائى او را به غارت مى‌بردند. روملو اين واقعه را چنين توصيف مى‌کند: ”از امورى که در آن ايام از آن قوم ناتمام به وقوع انجاميد آن بود که با هر کسى از مردم هرات که به اندک جهاتى گمان مى‌بردند دست در دامن وى مى‌زدند و به نزد قاضى مى‌بردند و مى‌گفتند که اين مرد در زمان قزلباش لعن صحابه کرده است و آن بدبخت‌ بى‌آنکه تحقيق احوال نمايد به مجرد شنيدن صيغهٔ شهادت از آن دو کذّاب بى‌سعادت حکم به قتل مى‌کرد. محتسبان او را ناحق کشان‌کشان به ميدان هرات مى‌بردند و بسان دزدان به قتل درمى‌آوردند. بسا مردم سنى مذهب متعصب که سبب مال، او را شيعه گفتند در آن زمان کشته گرديد و بسا شيعيان محتاج و مواليان بى‌تاج که بنابر عدم تمّول سالم ماندند....“ (احسن‌التواريخ، ۲۲۲).


قيام شاه اسمعيل، در همان حال که بر آتش گزافه‌کارى‌هاى ازبکان در مشرق ايران دامن زد، خشم سلاطين عثمانى و مفتيان سنى مذهب آن ديار را عليه ايران و شيعيان برانگيخت چنانکه در داخلهٔ سرزمين خود با شيعه درافتادند و بر آن شدند که با قطع ريشهٔ آن قوم خويشتن را از گرفتارى‌هاى آينده برهانند؛ عالمان سنى مذهب آن ديار هم در پايتخت محفلى ساخته فتوى دادند که دعوى‌هاى مذهبى شيعيان از مقولهٔ کفر است و آنان کافرند و جهاد با کافر واجب و ثواب کشتن شيعى از هر کافر حربى ديگر بيشتر است. در همان حال نيز سلطان عثمانى از راه مکاتبه با عبيدالله‌خان ازبک او را به مداومت دادن در حمله‌هاى خود بر ايران تحريض مى‌کرد و مرزهاى غربى ايران را با تحريک کُردان سنى آشفته مى‌ساخت.


آزار شيعيان به‌وسيلهٔ دولت عثمانى و کارگزارانش، از آن پس هيچگاه انقطاع نپذيرفت و تا پايان عهد صفوى امتداد داشت. مى‌دانيم که سلطان مراد چهارم عثمانى (۱۰۳۲-۱۰۴۹ هـ) به سال ۱۰۴۸ در دوران شاه صفى بغداد را محاصره و فتح کرد و شاه صفى که قدرت باز گرفتن آن شهر را در خود نمى‌ديد ضمن تقاضاى صلح بغداد را به دولت عثمانى واگذاشت. در اين اوان نوح افندى مفتى روم فتوائى متضمن سخت‌ترين تصميمات اهل سنت عليه شيعه داد و در آن جنگ با شيعيان و کشتار آنان و برده ساختن زنان و فرزندانشان را واجب اعلام نمود و در همين فتوى شيعه را کافر و فاجر دانسته و گفته است که آنان انواع کفر و طغيان و عناد و فسق و زندقه و الحاد را در خود جمع کرده‌اند و هرکس که دربارهٔ کفر و الحاد و وجوب جنگ با آنان و جواز کشتن آن قوم ترديد کند مانند خود آنان کافر است. و شيخ على نقى کمره‌اى شيرازى (م ۱۰۶۰ هـ) در ردّ اين فتواى نوح افندى حنفى و در مسئله امامت کتابى در دو مجلّد تأليف کرده است.


دشنام گفتن به خليفگان سه‌گانه که از آغاز دوران صفوى در ايران شيوع يافته بود گاه به بعضى تظاهرها يا برپاداشتن جشن‌هائى هم مى‌کشيد. از آن جمله است ”جشن عمرکشان“. اين جشن مى‌بايست در ۲۶ ذى‌حجهٔ هر سال برگزار شود. ليکن شيعه آن را در نهم ربيع‌الاول برپا مى‌داشتند.


اين اختلاف شيعه و سنى و لعه و طعن دو طرف بر يکديگر البته ايجاد مزاحمت‌هائى از هر سوى بر سوى ديگر مى‌کرد. مثلاً دشنام گفتن به سه خليفهٔ نخستين در ايران مايهٔ آن بود که اهل سنت در قلمرو دولت عثمانى بر عالمان شيعى بتازند و آنان را آزار دهند چندان که ناگريز شدند از شيخ على‌بن حسين‌بن عبدالعالى کرکى مجتهد بزرگ عهد شاه طهماسب که در سب خلفاى سه‌گانه مبالغه مى‌نمود، درخواست کنند تا دست از اين درشتخوئى بردارد. در پيامى که عالمان شيعى مکه چند مدت دنبال‌تر از اين، به عالمان مذهبى و اهل منبر اصفهان فرستادند اين عبارت جالب توجهى است که: ”انکم تسبّون ائمتهم فى اصفهان و نحن فى‌الحرمين نعذب بذالک اللعن و السبّ“ (روضات‌الجنات، ج ۴، ص ۳۶۲).


اين نکته قابل ذکر است که بحث و جدل در اين موضوع در حد بيان و بنان محدود نمى‌مانْد و به فتواى الحاد و نفى بلد و کشتن و سوختن و اينگونه کارهاى نابهنجار هم مى‌کشيد. طبعاً اگر از ميان عالمان شيعه نيز کسى به چنگ پادشاهان مخالف مى‌افتاد همين رفتار با آنان جارى بود و نمودار بارز آن کشتن قاضى‌ ضياءالدين نورالله شوشترى مرعشى (۹۵۶-۱۰۱۹ هجرى) مؤلف کتاب‌هاى مشهور ”مجالس‌المؤمنين“ و ”احقاق‌الحق و ازهاق‌الباطل“ است. در اين دو کتاب قاضى شوشترى سخت بر ”ناصبيان“ تاخته و هرجا توانسته به اقامهٔ دليل‌ها و برهان‌ها در باطل شمردن مذهب آنان کوشيده است، و به سبب همين ابرام و اصرار در ناصواب دانستن مذاهب اهل سنت بود که به‌ دستور نورالدين محمد جهانگير (۱۰۱۴-۱۰۳۷ هجرى) آنقدر او را با تازيانهٔ خاردار زدند تا مرد.