دوران صفوى عهد غلبه و رواج قطعى مذهب شيعهٔ امامى اثنى‌عشرى است. هنگام قيام شاه اسمعيل دين رسمى اسلام به روش اهل تسنّن بود و از ميان مذهب‌هاى سنّى، مذهب حنفى کيش خاندان‌هاى تيمورى و جغتائى و بيشتر ايل‌ها و طايفه‌هاى ترک‌نژاد شرقى و قبيله‌هاى بلوچ و افغان بود و در ناحيت‌هاى جنوبى و مرکزى و غربى ايران مذهب شافعى غلبه داشت. از شيعيان گروه‌هائى در مرکزهاى ديرين خود مانند شمال ايران، مشهد، سبزوار، و بيهق، رى، قم و کاشان متمرکز و بعضى در ناحيت‌هاى ديگر به‌صورت اقليت‌ها پراکنده بودند و کيش آنان در حال توسعه و رواج بود و به‌علت احترام روز افزونى که نسبت به خاندان راسالت اظهار مى‌شد و نيز بنابر وضعى که بعد از غلبهٔ مغول برايشان حاصل شده بود، کم‌تر مورد تعرّض و آزار بودند مگر به‌ندرت و به‌علت‌هاى محلى و انگيزه‌هاى شخصى. پيدا است که با قيام شاه اسمعيل و اعلام رسميت تشيع وضع دگرگون شد، تشيّع مذهب اکثريت گرديد و تسنّن کيش اقليت، چنانکه در بسيارى از ناحيت‌ها و شهرها بالمّره متروک ماند و به بعضى از قسمت‌ها، چنانکه هنوز هست محدود شد.


غير از تشيع امامى اثنى‌عشرى، دسته‌هائى از شيعهٔ غاليه (دربارهٔ اين دسته که هنوز هم باقى است، مراجعه شود به تاريخ ادبيات ايران تأليف دکتر ذبيح‌الله صفا جلد ۵) در مغرب ايران، و بازمانده‌اى از شيعهٔ اسمعيليه نيز در آغاز عهد صفوى بوده‌اند و شاه طاهر پيشواى اين فرقهٔ اخير در دوران قدرت شاه اسمعيل ناگزير شد ايران را ترک گويد و بدَ کن مهاجرت کند، چنانکه در بيان حالش خواهيم گفت.


از دين‌هاى پيشين آئين‌هاى زردشتى و يهودى و ترسائى هم در عهد صفوى باقى ماند؛ مسيحيان قلمرو دولت صفوى در گرجستان، ارمنستان و بعضى از بخش‌هاى غربى آذربايجان مى‌زيستند و شاه عباس اول گروهى از ارمنيان را در آذربايجان و گيلان و مازندران و اصفهان مستقر ساخت.


در عهد شاه طهماسب اول نسبت به عيسويان خاصه اهل گرجستان رفتارهاى بسيار خشن سر زد اما بعد از او به‌ويژه در عهد شاه عباس اول شاه عباس دوم با آنان به مهربانى رفتار مى‌شد؛ اما حال و کار زردشتيان در اين دوره بر همان شيوهٔ نابهنجار پيشين بود تا آنجا که ناگزير شدند با محمود افغان در برانداختن صفويان همگامى کنند.