والپروات

والپروات یک داروی خط اول در درمان اختلال دوقطبی I می‌باشد که از نظر کارآئی و بی‌خطری دست کم مشابه لیتیوم می‌باشد (۱). فرمولاسیون‌های در دسترس عبارتند از اسید والپروئیک، یک مخلوط ۱ به ۱ از اسید والپروئیک و سدیم والپروات، و سدیم والپروات قابل تزریق. همه اینها از نظر درمانی معادل هستند، زیرا در pH فیزیولوژیک، اسید والپروئیک به یون والپروات تجزیه می‌شود.


(۱) . کدام‌یک از جملات زیر در مورد کربنات لیتیوم صحیح است؟ (پیش‌کارورزی شهریور ۷۷)


الف ـ کم‌کاری تیروئید عارضه شایع دارو در مردان و در مصرف کوتاه‌مدت است.
ب ـ اثر پروفیلاکتیک در پیشگیری از مانیا ندارد.
ج ـ دارای عوارض جانبی جدی زیادی می‌باشد.
د ـ در درمان مانیای حاد، اثری برابر با سدیم والپروات دارد.


پاسخ: گزینه د

اثرهای داروشناختی

تمام فرمولاسیون‌های والپروات پس از تجویز خوراکی به سرعت و به‌طور کامل جذب می‌شوند. نیمه عمر وضعیت پایدار والپروات حدود ۸ تا ۱۷ ساعت است و معمولاً می‌توان با یک، دو یا سه یا چهار بار تجویز در روز به یک غلظت پلاسمائی مؤثر از نظر بالینی دست یافت. در غلظت‌های سرمی بالای ۵۰ تا ۱۰۰ میکروگرم در لیتر اتصال به پروتئین اتساع می‌شود و غلظت‌های مؤثر از نظر درمانی والپروات آزاد افزایش می‌یابد.

کارآئی درمانی

- اپیزودهای مانیا:

والپروات در تقریباً دوسوم افراد مبتلا به مانیای حاد به شکل مؤثری علایم مانیا را کنترل می‌کند. والپروات همچنین علایم کلی روانپزشکی و نیاز برای دوزهای کمکی بنزودیازپین‌ها یا آنتاگونیست‌های گیرنده دوپامین را کاهش می‌دهد. معمولاً ۱ تا ۴ روز بعد از اینکه غلظت سرمی والپروات به بالای ۵۰ میکروگرم در میلی‌لیتر برسد، افراد مبتلا به مانیا پاسخ می‌دهند. با استفاده از روش‌های تجویز تدریجی می‌توان در عرض یک هفته از شروع درمان به این غلظت سرمی دست یافت. اما روش‌های جدیدتر و سریع اشباع داروئی (loading) در یک روز به غلظت‌های سرمی درمانی دست می‌یابند و می‌توانند علایم مانیا را در عرض ۵ روز کنترل کنند. اثر ضدمانیای کموتاه‌مدت یا آنتاگونیست‌های گیرنده دوپامین تقویت کرد. SDAها و گاباپنتین نیز ممکن است اثر والپروات را تقویت کنند، البته با سرعت کمتر به‌علت کمتر بودن عوارض جانبی شناختی، پوستی، تیروئیدی و کلیوی، والپروات برای درمان مانیای حاد کودکان و سالمندان ترجیح داده می‌شود.


- اپیزودهای افسردگی:

استفاده از والپروات به تنهائی برای درمان اپیزودهای افسردگی اختلال دوقطبی I نسبت به درمان اپیزودهای مانیا کمتر اثربخش می‌باشد. در بیماران مبتلا به علایم افسردگی، اثر والپروات برای درمان آژیتاسیون بیشتر از اثر آن در درمان دیسفوری می‌باشد.


- درمان نگه‌دارنده:

والپروات در درمان نگه‌دارنده اختلال دوقطبی I مؤثر است و با اپیزودهای مانیای کمتر، کوتاه‌تر و با شدت کمتری همراه می‌باشد. در مقایسه مستقیم، والپروات دست کم به اندازه لیتیوم مؤثر است و بهتر از آن تحمل می‌شود. والپروات در مقایسه با لیتیوم به‌خصوص در افراد مبتلا به اختلال دوقطبی تندچرخ و بسیار تندچرخ، مانیای مختلط یا دیسفوریک و مانیای ثانویه به یک بیماری طبی عمومی، و در افراد مبتلا به سوءمصرف همزمان مواد با حملات پانیک یا افرادی که پاسخ کاملاً مناسبی به لیتیوم درمانی نداده‌اند، ممکن است مؤثر باشد. ترکیب والپروات و لیتیوم ممکن است از لیتیوم به تنهائی مؤثرتر باشد.


درمان نگه‌دارنده با والپروات در افراد مبتلا به اختلال دوقطبی I به شکل بارزی شیوع و شدت اپیزودهای مانیا را کاهش می‌دهد، اما در پیشگیری از اپیزودهای افسردگی تنها اثر خفیف تا متوسطی دارد.


کارآئی پروفیلاکتیک والپروات را می‌توان با افزودن لیتیوم، کاربامازپین، آنتاگونیست‌های گیرنده دوپامین، SDAها، داروهای ضدافسردگی، گاباپنتین (gabapentin) یا لاموتریژین (lamotrigine) تقوی کرد.

رهنمودهای بالینی

- ارزیابی قبل از درمان:

ارزیابی قبل از درمان باید به‌طور معمول شامل شمارش گلبول‌های سفید و پلاکت، اندازه‌گیری غلظت ترانس‌آمینازهای کبدی و در صورت لزوم آزمایش حاملگی باشد. در صورت شک به بیماری زمینه‌ای پانکراس یا اختلال انعقادی بررسی آمیلاز و آزمایش انعقاد باید انجام شوند.


- دوزاژ و تجویز:

والپروات دارای چند فرمولاسیون و دوزاژ می‌باشد (جدول اشکال در دسترس و دوزهای تیپیک MAOIs). برای درمان مانیای حاد می‌توان برای تسریع کنترل علایم از روش اشباع خوراکی ۲۰ تا ۳۰ میلی‌گرم بر کیلو در روز استفاده کرد. این رژیم معمولاً به‌خوبی تحمل می‌شود، اما در سالمندان می‌تواند باعث اثر آرام‌بخشی - رخوت‌زائی بیش از حد و ترمور شود. با تزریق داخل‌ وریدی والپروات می‌توان رفتار آژیته را به سرعت پایدار کرد. اگر مانیای حاد وجود نداشته باشد بهتر است به‌منظور کم کردن عوارض جانبی شایع تهوع، استفراغ و اثر آرام‌بخشی - رخوت‌زائی، درمان داروئی را به‌تدریج آغاز کرد. دوز روز اول باید ۲۵۰ میلی‌گرم باشد که همراه با غذا تجویز می‌شود. در طی سه تا شش روز می‌توان دوز را به ۲۵۰ میلی‌گرم خوراکی سه بار در روز افزایش داد. کمترین غلظت پلاسمائی را می‌توان هنگام صبح قبل از تجویز اولین دوز روزانه دارو، اندازه‌گیری کرد. غلظت پلاسمائی درمانی برای کنترل تشنج بین ۵۰ تا ۱۵۰ میلی‌گرم در میلی‌لیتر است، اما غلظت‌های تا ۲۰۰ میلی‌گرم در میلی‌لیتر معمولاً به‌خوبی تحمل می‌شوند. استفاده از همین محدوده برای درمان اختلالات روانی، معقول می‌باشد. بیشتر مطالعات شاهددار ۵۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم در میلی‌لیتر را به‌کار برده‌اند.


بیشتر افراد با دوزی بین ۱۲۰۰ تا ۱۵۰۰ میلی‌گرم در روز که در دوزهای منقسم تجویز گردند به غلظت‌های پلاسمائی درمانی دست می‌یابند. هنگامی‌که علایم به‌خوبی کنترل شدند، دوز کامل روزانه را می‌توان یک بار قبل از خواب تجویز کرد.


- پایش آزمایشگاهی:

شمارش گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها و غلظت ترانس‌آمینازهای کبدی را باید ۱ ماه پس از شروع درمان و پس از آن هر ۶ تا ۲۴ ماه اندازه گرفت البته چون حتی پایش متناوب هم ممکن است مسمومیت عضوی شدید را پیش‌بینی نکند، هنگام توصیه کردن به بیماران باید درباره نیاز برای ارزیابی فوری هرگونه بیماری تأکید شود. بالا رفتن بی‌علامت غلظت ترانس‌آمینازها تا سه برابر حد بالای طبیعی شایع است و نیاز به هیچ تفسیری در دوز ندارد.

جدول اشکال در دسترس و دوزهای تیپیک MAOIs

نام ژنریک شکل داروئی دوز معمول روزانه (میلی‌گرم) بیشترین دوز معمول روزانه (میلی‌گرم)
ایزوکاریوکسازید (به‌طور مستقیم از سازنده قابل دستیابی است) قرص‌های ۱۰ میلی‌گرمی ۴۰-۲۰ ۶۰
موکلوبماید (در ایالات متحده موجود نمی‌باشد) قرص‌های ۱۰۰ و ۱۵۰ میلی‌گرمی ۶۰۰-۳۰۰ ۶۰
فنلزین قرص‌های ۱۵ میلی‌گرمی ۶۰-۳۰ ۹۰
سلژیلین قرص‌ها و کپسول‌های ۵ میلی‌گرمی ۱۰ ۳۰
ترانیل سیپرومین قرص‌های ۱۰ میلی‌گرمی ۶۰-۲۰ ۶۰

احتیاطات و عوارض جانبی

درمان والپروات عموماً به‌خوبی تحمل می‌شود و بی‌خطر است، و نسبت به لیتیوم احتمال کمتری وجود دارد که والپروات به‌علت عوارض جانبی قطع شود. شایع‌ترین عوارض جانبی عبارتند از تهوع، استفراغ، سوءهاضمه و اسهال اثر گوارشی عموماً در طی اولین ماه درمان شایع‌تر هستند، به‌خصوص اگر دوز به سرعت افزایش داده شود. اسید والپروئیک بافر نشده نسبت به فرمولاسیون‌های Sprinkle با پوشش روده‌ای یا دی‌والپروئکس آهسته - رهش باعث علایم گوارشی کمتری می‌شود. علایم گوارشی ممکن است به آنتاگونیست‌های گیرنده H2 هیستامین پاسخ دهند. سایر عوارض جانبی شایع دستگاه عصبی را درگیر می‌کنند.