چهار SSRI، داروهای خط اول درمان افسردگی هستند. فلوئوکستین در ۱۹۸۸ معرفی شد، و در حال حاضر به پرفروش‌ترین داروی ضدافسردگی در جهان تبدیل شده است در دهه بعد، سرترالین و پاروکستین هم تقریباً به همان گستردگی تجویز شدند. سیتالوپرام در ۱۹۸۸ در ایالات متحده به بازار آمد. پنجمین SSRI، فلووکسامین، معمولاً به‌عنوان یک ضدافسردگی استفاده نمی‌شود، بلکه به‌عنوان درمان اختلال وسواس فکری - عملی به‌کار می‌رود.

آثار داروشناختی

- فارماکوکینتیک:

تمام SSRIها پس از تجویز خوراکی به‌خوبی جذب می‌شوند و در ۴ تا ۸ ساعت به بیشترین غلظت خود می‌رسند. فلوئوکستین طولانی‌ترین نیمه عمر را دارد (۲ تا ۳ روز)؛ و متابولیت فعال آن، نوروفلوئوکستین، دارای نیمه عمر ۷ تا ۹ روز می‌باشد. نیمه عمر سرترالین ۲۶ ساعت است و متابولیت آنکه به شکل قابل‌ملاحظه‌ای فعالیت کمتری دارد، نیمه عمر ۳ تا ۵ روز دارد. نیمه عمرهای سه SSRI دیگر که متابولیت‌های دارای فعالیت متابولیک قابل ملاحظه‌ای ندارند. ۳۵ ساعت برای سیتالوپرام، ۲۱ ساعت برای پاروکستین و ۱۵ ساعت برای فلووکسامین می‌باشند.


تجویز SSRIها با غذا اثر کمی بر جذب دارد و ممکن است بروز تهوع و اسهال را کاهش دهد.


- فارماکودینامیک:

فواید بالینی SSRIها مربوط به مهار نسبتاً انتخابی بازجذب سروتونین با اثر کم بر بازجذب نوراپی‌نفرین و دوپامین می‌باشد. استفاده مداوم از یک دوز کم یا بالا بردن سریع‌تر دوز معمولاً به یک اندازه باعث بهبود بالینی می‌شوند. البته پاسخ بالینی به میزان قابل‌توجهی در افراد مختلف، متفاوت است.

اندیکاسیون‌های درمانی

- افسردگی:

فلوئوکستین، سرترالین، پاروکستین و سیتالوپرام، براساس چندین مطالعه چندمرکزی، دوسوکور و دارای شاهد دارونما، برای درمان افسردگی اندیکاسیون دارند. SSRIها داروهای خط اول برای درمان افسردگی در جمعیت عمومی، سالمندان، افرادی که بیماری طبی دارند، و زنان حامله می‌باشند. SSRIها برای درمان افسردگی خفیف و متوسط به اندازه سایر دست‌های داروئی ضدافسردگی مؤثر می‌باشند. چندین مطالعه نشان داده‌اند که برای افسردگی شدید و مالیخولیا، حداکثر کارآئی مهارکننده‌های بازجذب سروتونین - نوراپی‌نفرین مانند ونلافاکسین یا داروهای سه‌حلقه‌ای اغلب بیش از SSRIها می‌باشد. البته شواهد اخیر نشان داده‌اند که برای افسردگی شدید همراه با مالیخولیا، سرترالین مؤثرتر از سایر SSRIها است. برای تمام درجات افسردگی شروع درمان ضدافسردگی با SSRIها مناسب می‌باشد.


۱. انتخاب دارو:

مقایسه مستقیم فواید SSRIها، برتری هیچ‌کدام از آنها بر دیگری را نشان نداده است. البته پاسخ به SSRIهای مختلف در یک بیمار خاص می‌تواند به شکل قابل‌ملاحظه‌ای متفاوت باشد. تعدادی از گزارش‌ها نشان داده‌اند که بیش از ۵۰% افرادی که به یک SSRI پاسخ ضعیفی می‌دهند، به دیگری به‌خوبی پاسخ می‌دهند. بنابراین برای بیمارانی که به اولین SSRI پاسخ نمی‌دهند، معقول‌ترین کار این است که قبل از رفتن به سراغ ضدافسردگی‌های غیر SSRI، داروی دیگری از دسته SSRI را امتحان کنیم.


۲. مقایسه با ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای:

چندین مطالعه شاهد دار نشان داده‌اند که کارآئی SSRIها مشابه ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای است، اما عوارض جانبی آنها به شکل بارزی کمتر است. این مطالعات همچنین به‌طور ثابتی نشان داده‌اند که درجاتی از عصبی بودن با آژیتاسیون، اختلالات خواب، علایم گوارشی، و شاید عوارض جانبی جنسی در افراد درمان‌شده با SSRIها شایع‌تر از آنهائی است که با داروهای سه‌حلقه‌ای درمان می‌شوند (۱).


(۱) . کدام‌یک از عوارض زیر در مهارکننده‌های انتخابی جذب مجدد سروتونین (SSRIs) در مقایسه با ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای (TCAs) شایع‌تر است؟ (پیش‌کارورزی شهریور ۷۷)


الف ـ تسکین‌بخشی (Sedation) ب ـ عوارض آنتی‌کولینرژیک
ج ـ عوارض قلبی - عروقی د ـ مشکلات گوارشی


پاسخ: گزینه د


- خودکشی:

در اکثریت قریب به اتفاق افرادی که در خطر خودکشی قرار دارند، SSRIها خطر را کم می‌کنند. در اواخر دهه ۱۹۸۰ گزارشی که به‌طور گسترده‌ای مورد توجه قرار گرفت. این مسئله را مطرح کرد که بین استفاده از فلوئوکستین و اعمال خشونت‌آمیز از جمله خودکشی ارتباط وجود دارد، اما بررسی‌های بعدی به روشنی این ارتباط را رد کرده‌اند. البته تعداد کمی از افراد هنگامی‌که فلوئوکستین می‌گیرند مضطرب و آژیته می‌شوند و ظهور این علایم در یک فرد متمایل به خودکشی می‌تواند شدت افکار خودکشی وی را زیادتر کند. یک نکته دیگر مشاهده این مطلب است که افراد متمایل به خودکشی اغلب افکار خودکشی خود را هنگامی‌که از افسردگی بهبود می‌یابند، عملی می‌کنند. بنابراین در هفته‌های اول درمان با SSRIها باید افرادی را که احتمال خودکشی دارند، به دقت پایش نمود.


- افسردگی در طی حاملگی و پس از:

آن استفاده از فلوئوکستین در طی حاملگی با افزایش عوارض پری‌ناتال، انومالی‌های جنینی مادرزادی، ناتوانی‌های یادگیری، تأخیرهای زبانی، یا مشکلات روانی اختصاصی، همراه می‌باشد. داده‌هائی که درباره سرترالین، پاروکستین، و فلووکسامین کم‌کم به‌دست می‌آیند، نشان می‌دهند که احتمالاً این دارو هم هنگام مصرف در حاملگی به همان اندازه بی‌خطر هستند.


مطالعات آینده‌نگر نشان داده‌اند که خطر عود افسردگی با قطع درمان SSRI در مادری که به تازگی حامله شده، چندین بار بیشتر از خطر قرار گرفتن جنین در معرض SSSRIها می‌باشد. چون افسردگی مادر برای بیماری‌های جنین یک عامل خطر مستقل می‌باشد، داده‌ها به روشنی نشان داده‌اند که استفاده از SSRIها قبل از حاملگی باید بدون قطع در طی حاملگی نیز ادامه یابد. SSRIها بسیار به‌ندرت باعث لرزش گذرای نوزادی و تاکی‌پنه خفیف می‌شود.


روش‌های آزمایشگاهی بسیار حساس معمولاً هیچ‌گونه شواهدی را از وجود SSRIها، در پلاسمای بچه‌هائی که شیر مادر مصرف‌کننده SSRIها را می‌خورند، نشان نداده‌اند. البته گزارش شده است که در دست‌کم یک شیرخوار غلظت پلاسمائی سرترالین برابر نصف غلظت مادری بوده است. با این وجود این شیرخوار هیچ رفتار غیرطبیعی نشان نداد. بنابراین استفاده از این داروها احتمالاً اکثر شیرخواران را در معرض هیچ خطر بیشتری نسبت به قرار گرفتن در معرض دارو در رحم قرار نمی‌دهد.


- افسردگی در سالمندان و افراد مبتلا به بیماری طبی:

ضدافسردگی ایده‌آل در این جمعیت نباید باعث هیچ‌گونه عوارض جانبی‌شناختی، کاردیوتوکسیک، آنتی‌کولینرژیک، آنتی‌هیستامینرژیک، یا آلفا - آدرنرژیک باشد. از SSRIها تنها پاروکستین دارای مقداری فعالیت آنتی‌کولینرژیک می‌باشد، اگرچه این مسئله فقط در دوزهای بالا صدق می‌کند. تمام SSRIها برای سالمندان و افراد مبتلا به بیماری طبی مفید هستند. FDA فلوئوکستین را برای درمان افسردگی سالمندان تأیید کرده است.


- افسردگی مزمن:

ترکیب درمان SSRIها با روان‌درمانی بین‌فردی ماهانه به شکل بارزی میزان عود بیماران مبتلا به افسردگی را در طی یک دوره ۳ ساله، کاهش داد. چون قطع کردن SSRI در عرض ۶ ماه پس از یک اپیزود افسردگی با میزان بالائی از عود همراه می‌باشد، فرد مبتلا به افسردگی مزمن باید درمان SSRI را برای چندین سال ادامه دهد. SSRIها در درمان طولانی‌مدت به‌خوبی تحمل می‌شوند.


- افسردگی در کودکان:

SSRI به شکل روافزونی برای درمان افسردگی کودکان و برای پیشگیری از خوددرمانی احساس افسردگی کودکان و جوانان با الکل و داروهای غیرقانونی تجویز می‌گردد. مجموعه عوارض جانبی SSRIها در کودکان شامل علایم گوارشی، بی‌خوابی، بی‌قراری حرکتی، مهارگسیختگی اجتماعی، مانیا، هیپومانیا و پسیکوز می‌باشد.


- اختلال دیسفوری قبل از قاعدگی:

تغییرات خلقی و رفتاری ناتوان‌کننده‌ای که در هفته قبل از قاعدگی در زنان مبتلا به اختلال دیسفوری قبل از قاعدگی به‌وجود می‌آیند، با SSRIها کاهش پیدا می‌کنند. تجویز برنامه‌ریزی‌شده SSRIها در طول کل دوره قاعدگی با تنها در طی مرحله لوتئال (دوره دوهفته‌ای بین تخمک‌گذاری و قاعدگی) به یک اندازه برای این منظور مفید می‌باشند.


استفاده از فلوئوکستین هم با افزایش و هم با کاهش طول مدت دوره قاعدگی (به میزان بیش از ۴ روز) همراه بوده است.