تا همين اواخر، پنى‌سيلين G آنتى‌بيوتيک انتخابى در درمان عفونت‌هاى کلستريديائى بافت‌ها بود. مطالعاتى که در مدل‌هاى آزمايشگاهى عفونت صورت گرفت نشان داد که مهارکننده‌هاى سنتز پروتئين ممکن است بر داروهاى مؤثر بر ديواره سلولى ترجيح داشته باشند. در اين مطالعات، درمان با کليندامايسين ميزان بقاء را بيش از درمان با پنى‌سيلين افزايش داد و درمان ترکيبى با کليندامايسين و پنى‌سيلين مقدم بر درمان با پنى‌سيلين تنها بود. در سپسيس کلستريديائى شديد مى‌توان کليندامايسين را با دوز وريدى ۶۰۰ ميلى‌گرم هر ۶ ساعت در ترکيب با پنى‌سيلين با دوز بالا (۴-۳ ميليون واحد وريدى هر ۴ ساعت) به‌کار برد. در موارد آلرژى به پنى‌سيلين مى‌توان از چند آنتى‌بيوتيک ديگر استفاده کرد اما بايد حساسيت سوش‌ آلوده‌کننده به اين داروهاى جايگزين را ارزيابى نمود. تخليه نقاط مبتلا به عفونت يا جراحى اصلى‌ترين درمان در ميونکروز کلستريديائى است.


در مواقعى که عفونت در عضو سريعاً گسترش مى‌يابد ممکن است نياز به قطع عضو باشد؛ در ميونکروز جدار شکم دبريدمان مکرر ضرورى است؛ در ميونکروز جدار شکم دبريدمان مکرر ضرورى است؛ در ميونکروز رحم بايد رحم را برداشت. انتروکوليت ناشى از کلستريديوم ديفيسيل با قطع آنتى‌بيوتيک مزاحم درمان مى‌شود. درمان با مترونيدازول (۵۰۰ ميلى‌گرم خوراکى هر ۸ ساعت) يا وانکومايسى (۱۲۵ ميلى‌گرم خووراکى هر ۶ ساعت) به‌مدت ۱۴-۱۰ روز دورهٔ علائم را کوتاه‌تر مى‌کند. در موارد شديد مى‌توان دوز وانکومايسين را تا ۵۰۰ ميلى‌گرم خوراکى هر ۶ ساعت افزايش داد. در صورتى‌که بيمار پس از ۴۸ ساعت به مترونيدازول خوراکى پاسخ نداد، منطقى است که وانکومايسين را جايگزين نمايئم. عود، بسيار شايع‌تر از شکت درمان است. درمان عودهاى مکرر با دوزهاى وانکومايسين تدريجاً کاهش‌يابنده يا کلستيرامين يا پر کردن مجدد کولون با فلور طبيعى از طريق تجويز ساکارومايسس بولاردى (Saccharomyces Boulardii) صورت مى‌گيرد.