تشخيص صحيح معمولاً به‌دنبال تاريخچه، معاينه فيزيکي، و ارزيابى آزمايشگاهى انجام مى‌شود. برآورد اوليه علايم حياتي، وضعيت کارديوپولمونري، و فونکسيون نورولوژيک نياز براى درمان حمايتى فورى را تعيين مى‌کند. تمامى منابع در دسترس بايد جهت تعيين طبيعت دقيق ماده خورده شده يا ماده‌اى که بيمار در معرض آن قرار گرفته است مورد استفاده قرار گيرند. ميز ارجاعى پزشکان، مراکز کنترل سم منطقه‌اي، و داروخانه‌هاى محلى / بيمارستانى براى شناسائى ترکيبات و اثرات بالقوه توکسين‌ها مفيد مى‌باشند.


معاينه چشم‌ها (از نظر نيستاگموس، اندازه و واکنش مردمک)، شکم (از نظر فعاليت روده و اندازه مثانه)، و پوست (از نظر سوختگي، تاول، رنگ، گرما، رطوبت، زخم‌هاى فشاي، علايم تزريق)، مى‌توانند تشخيص را به يک اختلال خاص محدود کنند. همچنين بايد بيمار از نظر شواهد تروما و بيمارى‌هاى زمينه‌اى مورد معاينه قرار گيرد. وقتى تاريخچه نامشخص است، همه جا بايد از نظر وجود سوختگى‌هاى شيميائى و بسته‌هاى مواد مخدر بررسى شوند. بوى تنفس يا استفراغ و رنگ ناخن‌ها، پوست يا ادرار مى‌توانند کليدهاى تشخيصى به ما بدهند.


اولين آزمايشات خون بايد شامل گلوکز، الکتروليت‌هاى سرم، اسمولاليته سرم، PT/PT،LFT،Cr/BUN و ABG باشد. اسيدوز متابوليک با افزايش گپ آنيونى مشخصه مسموميت پيشرفته با متانول، اتيلن‌گليکول، و ساليسيلات‌ها بوده اما مى‌تواند با داروهاى ديگر و هر نوع مسموميت يکه باعث نارسائى کبدي، کليوي، يا تنفسى شود، و نيز تشنج يا شوک نيز ديده شود. افزايش گپ اسمولال - اختلال بين اسمولاليته سرم (که به‌وسيله پائين آمدن نقطه انجماد اندازه‌گيرى مى‌شود) و آنچه که به‌وسيله سديم، گلوکز، و BUN سرم محاسبه مى‌شود >۱۰mmol/L باشد- نشانه وجود محلوله‌هاى با وزن مولکولى کم مانند الکل، گليکول ياکتون، يا يک الکتروليت يا قند اندازه‌گيرى نشده مى‌باشد. کتوزيس حاکى از مسموميت با استون، ايزوپروپيل الکل، يا ساليسيلات‌ها مى‌باشد. هيپوگليسمى ممکن است به‌علت مسموميت با مسدودکننده‌هاى β-آدرنرژيک، مسدودکننده‌هاى کانال کلسيم، آهن، تئوفيلين، يا Vacor ايجاد مى‌شود.


بررسى‌هاى راديولوژيک بايستى شامل گرافى سينه باشد تا آسپيراسيون يا ARDS رد شوند. دانسيته‌هاى راديواوپاک در گرافى شکم قابل ديدن مى‌باشند. CT يا MRI سر در بيماران دچار استوپور يا کوما انديکاسيون دارد تا بتوان ضايعات ساختمانى يا خونريزى ساب‌آراکنوئيد را رد کرد و هر وقت احتمال عفونت CNS وجود دارد، LP بايد انجام شود. ECG مى‌تواند کمک مفيدى در تشخيص افتراقي، و راهنماى درمان باشد. آناليز ادرار و خون (و گاهى محتويات گاستريک و نمونه‌هاى شيميائي) مى‌توانند در تأئيد يا رد يک مسموميت مفروض مفيد باشند. اگرچه تست‌هاى غربالگرى سريع براى تعداد محدودى از داروهاى مورد سوءاستفاده در دسترس مى‌باشد، ولى تست‌هاى غربالگرى جامع نياز به ۲ تا ۶ ساعت زمان براى تکميل شدن دارند، و درمان فروى بايد براساس تاريخچه، معاينه فيزيکي، و تست‌هاى کمکى روتين باشد. آناليز کمٌى براى مسموميت با استامينوفن، استون، الکل (شامل اتيلن‌گليکول)، داروهاى ضدٌ آريتمي، داروهاى ضدٌ تشنج، باربيتورات‌ها، ديگوکسين، فلزات سنگين، ليتيوم، پاراکوات، ساليسيلات‌ها، و تئوفيلين، همچنين کربوسى هموگلوبين و مت‌هموگلوبين مفيد است. نتايج آنها اغلب مى‌تواند در مدت يک ساعت آماده شود.


پاسخ به آنتى‌دوت براى اهداف تشخيصى مفيد است. بهبود تغيير وضعيت مغزى و علايم حياتى غير طبيعى در چند دقيقه تجويز وريدى دکستروز، نالوکسون، يا فلومازنيل واقعاً به‌ترتيب در تشخيص هيپوگليسمي، مسمومت با مواد مخدر، و مسموميت با بنزوديازپين‌ها مؤثر است. معکوس شدن فورى واکنش‌هاى ديستونيک حاد (اکستراپيراميدل) به‌دنبال يک دوز وريدى بنزتروپين يا ديفن‌هيدارمين وجود ايتولوژى داروئى را تأييد مى‌کند.


اگر چه معکوس شدن تظاهرات مرکزى و محيطى مسموميت با آنتى‌کولينرژيک‌ها به‌وسيله فيزوستيگمين جنبه تشخيصى دارد، ممکن است موجب تحريک بيماران مبتلا به دپرسيون CNS با هر اتيولوژى شود.