انواع ترميم

ترميم اوليه هنگامى رخ مى‌دهد که بافت بدون آلودگى بريده شده، لبه‌هاى بريدگى نزديک به‌هم قرار مى‌گيرند و ترميم بدون عارضه انجام مى‌يابد. ترميم ثانويه در زخم‌هاى باز و با تشکيل بافت گرانولاسيون(۱) و پوشيده‌شدن سطح زخم توسط مهاجرت خود به‌خود سلول‌هاى اپى‌تليال روى مى‌دهد. اکثر زخم‌هاى عفونى و سوختگى‌ها به اين ترتيب التيام مى‌يابند. ترميم اوليه ساده‌تر بوده، نسبت به ترميم ثانويه نياز به زمان و مواد اوليه کمترى دارد. در دوختن اوليه زخم به‌صورت تأخيري، زخم را براى ۵ روز باز نگاه داشته اجازه مى‌دهند ترميم يابد و پس آن را مى‌دوزند، در اين روش هر دو نوع ترميم ديده مى‌شود. با اين اقدام احتمال عفونت زخم نسبت به هنگامى که فوراً بسته مى‌شود، کمتر مى‌باشد.


(۱) بافت گرانولاسيون، نسج قرمز رنگ، گرانولر و مرطوبى است که هنگام ترميم زخم ظاهر مى‌شود؛ از نظر ميکروسکوپى شامل کلاژن جديد، عروق خونى جديد، فيبروبلاست‌ها و سلول‌هاى به‌خصوص ماکروفاژها مى‌باشد.

طبيعت و روند ترميم

فاکتورهاى رشد خاص ترميم زخم عبارتند از انسولين، فاکتورهاى رشد شبه انسولين (IGFs) و فاکتورهاى رشد مبدل (TGFs)، فاکتورهاى رشد فيبروبلاستى (FGFs)، فاکتورهاى رشد مشتق از لکوسيت‌ها (LDGFs)، فاکتورهاى رشد مشتق از پلاکت (PDGFs) و غيره.


سيتوکين‌ها - ملکول‌هاى پيامبرى که سلول‌هاى مترشحه و هدف آنها لکوسيت‌ها مى‌باشند - نيز در اين روند نقش دارند. اين مواد شامل اينترلوکين‌ها، که حداقل ۱۲ نوع از آنها شناخته شده و فاکتور نکروزدهندهٔ تومور (TNF) مى‌باشند و بسيارى از آنها در زخم يافت شده‌اند. به نظر مى‌رسد که IL-1 و IL-2 و IL-6 در ترميم زخم نقش دارند.

پاسخ اوليه (انعقاد و التهاب)

لخته‌شدن خون، اولين سيگنال ترميم مى‌باشد. فيبرينوپپتيد و ترومبين، ماکروفاژها را به‌سوى بافت آسيب ديده جذب کرده، پلاکت‌هاى فعال‌شده TGFβ, IGF-1, PDGF ترشح مى‌کنند که همگى سلول‌هاى محل را براى تکثير آماده مى‌سازند. سپس، خود فيبرين باعث تحريک ماکروفاژها براى ترشح سيگنال‌هاى ترميمى بيشتر مى‌شود.


هنگامى که سلول‌هاى اندوتليال آسيب‌ديده سيتوکين‌ ترشح مى‌کنند، اينتگرين و رسپتور آن در سطح لکوسيت‌هاى در حال عبور ظاهرشده، التهاب آغاز مى‌شود.


سلول‌هاى التهابى تازه رسيده، نياز متابوليک را افزايش مى‌دهند. از آنجا که ساختمان ميکروواسکولر موضعى آسيب‌ديده است، کاهش انرژى در محل رخ داده، فشار O2 کاهش يافته، CO2 و لاکتات در منطقه آسيب‌ديده تجمع مى‌يابند.


اين وقايع روند ترميم را آغاز نموده، تداوم آن را تضمين مى‌نمايند.

فيبروپلازى و رسوب ماتريکس

فيبروپلازى

در جريان ترميم، فيبروپلازى (تکثير فيبروبلاست‌ها) توسط مکانيسم‌هاى متعددى تحريک مى‌شود که با ترشحTGFβ, IGF-1, PDGF از پلاکت‌ها آغاز شده، توسط سايتوکين‌هاى ترشح‌شده از ماکروفاژها ادامه مى‌يابد. به‌نظر مى‌رسد که فيبروبلاست‌ها IGF-1 را ترشح مى‌کنند. فاکتور رشد اپيدرمى و GF-1 از راه خون نيز به محل آسيب انتقال مى‌يابند.


فيبروبلاست‌هاى در حال ترميم بيشتر نزديک لبه‌هاى زخم ديده مى‌شوند؛ در اين محل آنها در زخم‌هاى معمولى در معرض محيط مناسب رشد و فشار اکسيژنى حدود ۴۰mmHg مى‌باشند. در کشت سلولي، اين فشار اکسيژن براى تکثير فيبروبلاست اپتيمال است.

رسوب ماتريکس

از فيبروبلاست‌هاى تازه تکثيرشده، کلاژن و پروتئوگليکان بافت همبند ترشح مى‌شود که لبه‌هاى زخم را به‌هم نزديک مى‌کند. هر دو ماده به فرم پلى‌مريک با ملکول‌هاى درشت بوده، اساس فيزيکى قدرت زخم را تشکيل مى‌دهند. سنتز کلاژن مختص فيبروبلاست‌ نمى‌باشد، اما شديداً توسط اين سلول‌ها کنترل مى‌شود.


بعضى از فاکتورهاى رشد (TGFβ, IGF-1) باعث پيشبرد نسخه‌بردارى از ژن کلاژن مى‌شوند.


شواهد نشان مى‌دهند که افزايش mRNA کلاژن به افزايش پپتيد پروکلاژن مى‌انجامد ولى اين مسئله براى افزايش رسوب کلاژن کافى نيست، زيرا پپتيد پروکلاژن نمى‌تواند قبل از هيدروکسيله شدن تعدادى از عوامل پرولين خود، از سلول‌ به فضاى خارج سلولى منتقل شود.

آنژيوژنز

آنژيوژنز رکن لازم ترميم مى‌باشد و پس از گذشت ۴ روز از ايجاد آسيب قابل مشاهده است، در صورتى‌که ۳-۲ روز زودتر با جوانه زدن عروق جديد از ونول‌هاى موجود شروع شده، در پاسخ به مواد کموتاکتيک مترشحه از پلاکت‌ها و ماکروفاژها به سمت زخم رشد مى‌کند. در زخم‌هائى که به‌صورت اوليه دوخته مى‌شوند، عروق جوانه زده به زودى به عرقى که از سمت مقابل جوانه زده‌اند متصل شده، جريان خون زخم برقرار مى‌شود. در زخم‌هائى که بازمانده يا به‌خوبى بسته نشده‌اند، عروق جديد تنها با عروق همسايه‌ها که در همان سمت زخم ايجاد شده‌اند ارتباط برقرار مى‌کنند و در عوض بافت گرانولاسيون تشکيل مى‌شود.


در بافت بدن زخم، با اضافه کردن مواد کموتاکتيک به سلول‌هاى اندوتليال، انژيوژنز قابل القاء مى‌باشد.


به‌نظر مى‌رسد که آنژيوژنز زخم پاسخى به کاهش موضعى انرژى بوده، مکانيسم کلى آن بسيار شبيه مکانيسم تنظيم رسوب کلاژن مى‌باشد. در شرايط نامساعد (هيپوکسى يا افزايش لاکتات)، ماکروفاژها يک مادهٔ کموتاکتيک پپتيدى براى سلول‌هاى اندوتليال ترشح مى‌کنند که باعث آنژيوژنز مى‌شود. حفظ ذخيره + NAD به‌شدت اين روند را مهار مى‌کند. بنابراين نيازهاى متابوليک برآورده نشده از طريق يک سرى فاکتور رشدى باعث پاسخ آناتوميکى مى‌شوند که احتمالاً اهميت بيولوژيک زيادى دارد.

اپى‌تلياليزاسيون

سلول‌هاى اپى‌تليال به بسيارى از محرک‌هاى فيبروبلاست‌ها و سلول‌هاى اندوتليال پاسخ مى‌دهند.


در روند ترميم، ميتوز اپى‌تليوم با فاصله چند سلول از لبهٔ زخم روى مى‌دهد. سلول‌هاى جديد از سلول‌هاى لبه زخم و به سمت ناحيه ترميم نيافته عبور مى‌کنند و احتمالاً توسط يک فاکتور رشد يا سيتوکين جذب شده، به اولين محل غير اپى‌تلياليزه اتصال يافته، لبه جديد زخم را تشکيل مى‌دهند. Po2 در محل اتصال سلول احتمالاً پائين است. فشار پائين اکسيژن باعث تحريک توليد TGFβ از سلول‌هاى اپى‌تليال سنگفرشى شده، احتمالاً ديفرانسياسيون نهائى را مهار کرده، ميتوز را افزايش مى‌دهد. اين روند تا زمانى که زخم بسته شود ادامه مى‌يابد.


اپى‌تلياليزه شدن سنگفرشى و ديفرانسياسيون تا زمانى که فشار اکسيژن به ۷۰mmHg برسد و سطح زخم مرطوب نگه داشته شود، در حداکثر ادامه مى‌يابد. برخلاف فرضيه کلاسيک، حتى دوره‌هاى کوتاه خشک کردن زخم مى‌تواند اين روند را مختل نمايد. اگزوداى زخم‌هاى حاد، غيرعفونى و سطحى هم‌چنين حاوى فاکتور رشد و لاکتات بوده، درنتيجه محيط رشدى را که در داخل قرار دارد مساعد مى‌سازد.

تکامل، ليز و جمع‌شدگى فيبرکلاژن

turnover ماتريکس خارج سلولي، روند پيچيده‌اى است. در ابتداء فيبروبلاست‌ها ماتريکس فيبرينى اوليه را با مونومرهاى کلاژن جايگزين مى‌کنند. آنزيم‌هاى خارج سلولى که بعضى از آنها وابسته به فشار اکسيژن مى‌باشند. اين مونومرها را به‌سرعت پلى‌مريزه مى‌کنند. اين پليمريزاسيون نسبت به حالت طبيعى نامنظم‌تر صورت مى‌گيرد، بنابراين زخم‌هاى تازه ضعيف و شکننده مى‌باشند. هنگامى که اين ماتريکس اوليه با نوع بالغ‌تر که شامل فيبرهاى بزرگ‌تر، منظم‌تر، قوى‌تر و بادوام‌تر جايگزين مى‌شوند، شکنندگى زخم از بين مى‌رود. turnover و سازماندهى مجدد ماتريکس جديد، در روند ترميم بسيار مهم مى‌باشد. فيبروبلاست‌ها و لکوسيت‌ها با ترشح کلاژناز، باعث ليزماتريکس مى‌شوند. جايگزينى ماتريکس قديمى با ماتريکس جديد در ابتدا به‌سرعت و سپس آرام‌تر انجام مى‌شود. حتى در زخم‌هاى ساده مى‌توان تا ۱۸ ماه جايگزينى ماتريکس را با استفاده از روش‌هاى شيميائى مشاهده نمود. اگر رسوب ماتريکس بيش از ميزان ليز آن باشد. ترميم موفق خواهد بود. در برخى بافت‌ها (مانند کولون)، ليز بيش از حد باعث تضعيف بافت مى‌شود و با مهار اين روند از طريق تجويز داروهاى خوراکي، بافت سريع‌تر قدرت کششى خود را به‌دست مى‌آورد.


زخم‌هاى باز و بسته، هر دو به‌شرطى که تحت تأثير يک نيروى مخرب قوى‌تر نباشند، تمايل به جمع شدن دارند. اين پديده بهتر از همه‌جا در زخم‌هاى سطحى ديده مى‌شود که در مناطقى که پوست شل مى‌باشد، فقط در اثر انقباض زخم به ميزان ۹۰% يا بيشتر بسته مى‌شود. براى مثال در زخم باز بزرگى که در پشت گردن ايجاد مى‌شود، ممکن است در نهايت فقط يک ناحيه کوچک از اپى‌تلياليزاسيون مجدد ديده شود. در ناحيه پشت، باسن، يا گردن اين پديده اغلب مفيد مى‌باشد در صورتى‌که اگر در صورت يا اطراف مفاصل روى دهد مى‌تواند باعث ناتوانى يا بدشکلى شود. از اين نتيجه نامطلوب تحت عنوان جمع‌شدگى يا چسبندگى ياد مى‌شود. گرافت‌هاى پوستي، به‌خصوص اگر ضخيم باشند، اين روند را کند مى‌کنند اما قادر به متوقف کردن آن نمى‌باشند. تا زمانى که رسوب کلاژن فعالانه صورت مى‌گيرد، امکان جمع‌شدن زخم وجود دارد، به‌خصوص زخم‌هاى مزمن که سرعت ترميم آنها کم مى‌باشد (مثلاً در بافت‌هاى ايسکميک). براى مثال جلوگيرى از چسبندگى در ترميم حالب به‌ خونرسانى کافى لبه‌هاى زخم بستگى دارد، زيرا در اين‌صورت روند ترميم به‌سرعت تکميل خواهد شد.


هم‌چنين ممکن است زخم‌هاى در حال ترميم هنگام turnover فعال، در زمانى‌که نيروى کشش بيش از نيروى انقباض مى‌باشد، دچار کشيدگى شوند.


حتى در صورت سازمان‌دهى مجدد، نتيجهٔ خالص ترميم زخم، تشکيل اسکار مى‌باشد.

تکميل ترميم

ترميم و رشد بدخيمى‌ها، دو پديده بسيار مشابه مى‌باشند. فاکتورهاى رشد، برخلاف نقشى که در انکوژنر دارند، در روند ترميم زخم تحت کنترل مى‌باشند و ترميم در يک منطقهٔ مناسب پايان مى‌يابد. به‌طور معمول به‌نظر مى‌رسد محرک نهائى تشرح فاکتورهاى رشد و سيتوکين‌ها، هيپوکسى و اسيدوز لاکتيک در موضع باشند. با تشکيل کامل عروق جديد، اين محرک‌ها ناپديده شده، ترميم پايان مى‌يابد.


”کلوئيد“ رشد بيش از حد بافت همبند و اسکار هيپرتروفيکى است که به‌خصوص در پوست رنگدانه‌دار ظاهر شده، احتمالاً به‌دليل عدم کنترل طبيعى روند ترميم ايجاد مى‌گردد. اسکارهاى هيپرتروفيک معمولاً خود به‌خود محدود شونده بوده، ممکن است پس از حدود يک سال از بين بروند. آخرين مناطق سوختگى که ترميم مى‌شوند، بيشتر دچار هيپرتروفى مى‌گردند، اما ممکن است در اين روند، کشش و آسيب مجدد نيز نقش داشته باشند. بنابراين احتمالاً واکنش‌هاى التهابى طول کشيده شايع‌ترين علت تشکيل کلوئيد مى‌باشند.