نشانه‌ها و علائم

توصيف کلاسيک سندرم کوشينگ شامل چاقى تنه، هيرسوتيسم، چهرهٔ ماه‌مانند، آکنه، کوهان بوفالوئي، خطوط پوستى بنفش، فشارخون بالا، و ديابت مى‌شود، ولى ديگر علائم و نشانه‌ها نيز شايع هستند. ضعف و افسردگى از تظاهرات ناراحت‌کنندهٔ بيمارى هستند. ضعف و ديگر خصوصيات بيمارى هم‌چنين پس از تجويز طولانى و بيش از حد استروئيدهاى قشر آدرنال يا ACTH هم ايجاد مى‌شوند. تومورهاى هيپوفيز و ديگر تومورهاى توليد‌کنندهٔ ACTH نابه‌جا معمولاً علاوه بر ACTH، ملانوتروپين (MSH) هم ترشح مى‌کنند. ترشح مزمن MSH باعث افزايش رنگدانه‌هاى پوست مى‌شود.


در کودکان، سندرم کوشينگ معمولاً در اثر سرطان‌هاى آدرنال ايجاد مى‌شود، ولى آدنوم و هيپرپلازى آدرنال هم توصيف شده‌اند.

بررسى‌ پاتولوژيک

غدد آدرنال طبيعى روى هم‌وزنى بين ۷ تا ۱۲ گرم دارند. غدد آدرنال هيپرپلاستيک معمول در بيماران دچار سندرم کوشينگ با همديگر زير ۲۵ گرم وزن دارند، ولى ممکن است تا ۷۰ گرم هم برسند.


وزن آدنوم‌هاى آدرنال در سندرم کوشينگ بين چند گرم تا بيش از ۱۰۰ گرم متغير است و اين تومورها بزرگتر از آدنوم‌هاى مولد آلدوسترون هستند. تمايز تومورهاى خوش‌خيم از بدخيم اغلب دشوار است. سرطان‌هاى آدرنال بسيارى از اوقات بسيار بزرگ و تمايز نيافته هستند، به بافت اطراف تهاجم مى‌کنند، و از طريق عروق خونى متاستاز مى‌دهند.


هيپرپلازى آدرنال در بيماران دچار سندرم کوشينگ وابسته به ACTH معمولاً هيپرپلازى ماکروندولار است، در حالى‌که هيپرپلازى آدرنال اوليهٔ مستقل از ACTH معمولاً هيپرپلازى ميکروندولار است. هيپرپلازى ميکروندولار پيگمانته با سندرم کمپلکس کارنى همراه است که شامل ميکسدم قلبى و کک‌مک هم مى‌شود. بزرگى شديد غدد آدرنال با هيپرپلازى ماکروندولار نوع متفاوتى از هيپرپلازى ماکروندولار است که وابسته به ACTH نيست؛ اين بيمارى با برداشتن آدرنال درمان مى‌شود.


بافت آدرنال نابه‌جا نيز به‌ندرت مى‌تواند منبع ترشح بيش از حد کورتيزول باشد. اين ضايعه در مناطق مختلفى - عمدتاً در نزديک آئورت شکمى - يافت شده است.


سندرم ACTH نابه‌جا معمولاً به‌علت سرطان‌هاى سلول کوچک ريه و تومورهاى کارسينوئيد ايجاد مى‌شود.

يافته‌هاى آزمايشگاهى

افراد طبيعى يک چرخهٔ شبانه‌روزى ترشح ACTH دارند که با ترشح کورتيزول موازى است. سطح هورمون در صبح در بالاترين مقدار خود هستند و در طول روز به پائين‌ترين سطح خود در شب تنزل مى‌کنند. تنوع طبيعى مسئول غيردقيق بودن بسيارى از آزمايش‌ها است، که مى‌توان آن را با محسوب‌کردن چرخه‌ٔ شبانه‌روزى تاحدى بهبود بخشيد.


در بيمارى کوشينگ، ريتم شبانه‌روزى به‌هم مى‌خورد و ميزان کل ترشح کورتيزول افزايش مى‌يابد. در موارد خفيف، سطح کورتيزول و ACTH پلاسما ممکن است در طول بيشتر اوقات روز در محدودهٔ طبيعى ولى در هنگام شب به‌نحو غيرطبيعى بالا باشد.


در صورت شک به هيپرآدرنوکورتيسيسم، بهترين اقدام تشخيصى تست مهار دگزامتازون در طول شب است. افراد طبيعى بدون استرس روزانه ۳۰ ميلى‌گرم کورتيزول توليد مى‌کنند. دگزامتازون، ۱ ميلى‌گرم خوراکى (معادل حدود ۳۰ ميلى‌گرم کورتيزول) ترشح ACTH را مهار و توليد کورتيزول را متوفق مى‌کند. هرچند اين دوز کم دگزامتازون، توليد بيش از حد کورتيزول از تومورهاى خودمختار قشر آدرنال را که توسط ACTH ترشح مى‌شوند، متوقف نمى‌کند. چون دگزامتازون در آزمايش سنجش کورتيزول پلاسما، با آن واکنش متقاطع نمى‌دهد، سرکوب کورتيزول در گردش درون‌زاد را به‌سادگى مى‌توان نشان داد. آزمايش به‌صورت زير انجام مى‌شود: در ساعت ۱۱ شب، به بيمار ۱ ميلى‌گرم دگزامتازون خوراکى داده مى‌شود. صبح فردا سطح کورتيزول ناشتاى پلاسما اندازه‌گيرى مى‌شود. در حالت طبيعي، سطح کورتيزول پلاسما در صبح به کمتر از μg/dL ۵ سرکوب مى‌شود. در بيماران دچار سندرم کوشينگ، سطح هورمون به زير ۱۲μg/dL نمى‌رسد.


در بيمارانى که با استروژن درمان مى‌شوند (از جمله مصرف‌کنندگان قرص‌هاى ضدحاملگي) سطح کورتيزول پلاسما به‌علت افزايش مقدار گلبولين متصل‌شونده به کورتيزول بالا مى‌رود. در اين بيماران، يک نمونهٔ پلاسماى ناشتاى پايه (که پيش از مهار دگزامتازون گرفته شده باشد) براى ارزيابى مهار لازم است. در صورتى‌که سطح کورتيزول پلاسما توسط دگزامتازون بيش از ۵۰% زير سطح پايه افت کرده باشد، پاسخ طبيعى است.


عدم مهار توسط دگزامتازون به معناى توليد ثابت ACTH يا کورتيزول، يعنى سندرم کوشينگ است. در بيماران دچار تيروتوکسيکوز يا آکرومگالي، در بيمارانى که کورتيکوستروئيدهاى ديگر دريافت مى‌کنند، و در بيمارانى که به‌طور مزمن بدحال يا تحت استرس فيزيکى ديگرى هستند، ممکن است مهار نسبى ديده شود.


نتايج تست دگزامتازون بايد با اندازه‌گيرى دفع ۲۴ ساعتهٔ ادرارى کورتيزول آزاد تائيد شود. در بيماران دچار سندرم کوشينگ، دفع کورتيزول ادرارى آزاد بيش از ۱۲۰μg در ۲۴ ساعت است. توليد بيش از حد کورتيزول هم‌چنين باعث افزايش دفع ادرارى ۱۷- هيدروکسى کورتيکوستروئيدها و استروئيدهاى ۱۷-کتنوژنيک مى‌شود.


اگر سطح کورتيزول پلاسما با تست مهار دگزامتازون در طول شب پائين نرود و کورتيزول آزاد ادرار افزايش يابد، بيمار سندرم کوشينگ دارد. قدم بعدى تعيين علت است. اندازه‌گيريACTH پلاسما توسط راديوايمونواسى مستقيم‌ترين روش است. سطح بسيار بالاى ACTH برمبناى هيپرآدرنوکورتيسيسم به‌علت آدنوم هيپوفيز يا ترشح نابه‌جاى ACTH است. سطح بسيار پائين ACTH مترادف تشخيص هيپرآدرنوکورتيسيسم به‌ علل مربوط به آدرنال از جمله آدنوم، هيپرپلازى ندولار، يا کارسينوم است.


براى افتراق بين علل هيپرآدرنوکورتيسيسم وابسته به ACTH، تست مهار دگزامتازون با دوز بالا مفيد است. اين دوز بالاتر از فيزيولوژيک دگزامتازون معمولاً آدنوم‌هاى هيپوفيز را مهار مى‌کند ولى منابع نابه‌جاى ACTH را سرکوب نمى‌کند. اين تست به‌ترتيب زير انجام مى‌شود: ۸ ميلى‌گرم دگزامتازون طى ۲۴ ساعت داده مى‌شود. سپس ادرار ۲۴ ساعته جمع‌آورى مى‌شود تا کورتيزول ادرار يا ۱۷-هيدروکسى کورتيکوستروئيدهاى ادرار اندازه‌گيرى شود. در بيماران دچار آدنوم هيپوفيز دفع ادرارى استروئيدها به کمتر از ۵۰% ميزان پايه افت مى‌کند، در حالى‌که بيماران دچار سندرم ACTH نابه‌جا پاسخ نمى‌دهند. از آنجا که بيمارى‌هاى اوليهٔ آدرنال (آدنوم، هيپرپلازى ندولار، يا کارسينوم) مستقل از ACTH هستند، توسط دگزامتازون دوز بالا سرکوب نمى‌شوند.


در مجموع، بيمارانى که کورتيزول ادرار آنان بالا است، و سطح کورتيزول پلاسماى آنها با دوز کم دگزامتازون در تست در طول شب سرکوب نشود،د سندرم کوشينگ دارد. بالا بودن يا به‌نحو نامتناسبى طبيعى بودن ACTH و سرکوب ۱۷-هيدروکسى کورتيکوستروئيدهاى ادرارى با دوز بالاى دگزامتازون به‌معناى بيمارى کوشينگ، يعنى آدنوم هيپوفيزى است.


بالا بودن ACTH پلاسما و عدم افت ۱۷-هيدروکسى کورتيکوستروئيدهاى ادرارى با دوز بالاى دگزامتازون به‌معناى وجود سندرم ACTH نابه‌جا است. پائين‌بودن ACTH پلاسما و عدم سرکوب ۱۷-هيدروکسى کورتيکوستروئيدها با دوز بالاى دگزامتازون نشانهٔ بيمارى‌هاى اوليهٔ آدرنال است.


تست مهار دگزامتازون با دوز بالا در ۸۰% موارد مى‌تواند به‌دقت بين آدنوم هيپوفيز و سندرم ACTH نابه‌جا افتراق دهد.


نمونه‌گيرى از سينوس پتروزال تحتانى براى اندازه‌گيرى گراديان ACTH حساس‌ترين و اختصاصى‌ترين روش براى تعيين وجود آدنوم هيپوفيزى ترشح‌کنندهٔ ACTH است. سينوس پتروزال تحتاني، سينوس کاورنو را به وريد ژوگولار داخلى همان طرف متصل و خون هيپوفيز را تخليه مى‌کند. نسبت ACTH مرکزى به محيطى برابر ۲ يا بيشتر، براى آدنوم هيپوفيز تشخيصى است. هورمون رهاکنندهٔ کورتيکوتروپين (CRH)، صد ميلى‌گرم به‌صورت تزريق وريدى يک‌جا، مى‌تواند حساسيت تشخيصى را تا تقريباً ۱۰۰% افزايش دهد؛ حداکثر نسبت ACTH مرکزى به محيطى معادل ۳ يا بيشتر به‌ معناى آدنوم هيپوفيز است. عدم وجود گراديان مرکزى به محيطى ACTH به‌ معناى وجود تومور ترشح‌کنندهٔ ACTH نابه‌جا است. اگرچه نمونه‌گيرى از خون سينوس پتروزال تحتانى بسيار دقيق است، احتمال آسيب کاتتر به ساقهٔ مغز ۵/۰-۲/۰% است.


براى سندرم کوشينگ به‌علت بيمارى‌هاى اوليهٔ آدرنال، به‌صورت بزرگ‌بودن تومور و بالا بودن سطح استروئيد ۱۷-کتوژنيک، ۱۱-دى‌اکسيد کورتيزول، يا آلدوسترون، احتمال کارسينوم بيشتر مى‌شود. پرگنونولون اغلب در سرطان‌هاى آدرنال بالا مى‌رود.

بررسى‌هاى تصويربردارى

CTاسکن و MRI براى شناسائى بيشتر آدنوم‌هاى هيپوفيز و آدرنال و هيپرپلازى آدرنال به اندازهٔ کافى حساس هستند. هرچند، آدنوم‌هاى کوچک هيپوفيز ممکن است در CT يا MRI ديده نشوند. اسکن NP-59 براى مشخص‌کردن محل تومورهاى آدرنال و تعيين وضعيت کارکردى آنها مفيد است؛ آدنوم‌ها و هيپرپلازى NP-59 را برداشت مى‌کنند؛ کارسينوم تنها به‌ندرت چنين مى‌کنند. تومورهاى نهفته‌اى که به‌طور نابه‌جا ACTH ترشح مى‌کنند، تقريباً هميشه در سينه هستند (کارسينوئيدهاى برونشى يا تيموسي). در اين موارد CT برش نازک سينه توصيه مى‌شود.