سال ها یکی از زمینه های پژوهش، جستجو برای یافتن یک داروی ضد انعقاد خوراکی بوده که در درمان و پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی و شریانی دارای کارایی و ایمنی لازم باشد، ولی نسبت به وارفارین برتری های عملی داشته باشد. «دابیگاتران» یکی از این داروها است که با نام تجاری «پراداکسا» (PRADAXA) به دنبال کسب تأییدیه های اروپا و استرالیا و کانادا، فاصله کوتاهی با اخذ تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا دارد.

دابیگاتران یک مهار کننده مستقیم IIa است که انتظار می رود دورنمای درمان آنتی کوآگولانت خوراکی را به میزان قابل توجهی تغییر دهد.

برتری های دابیگاتران بر وارفارین عبارت اند از:

نیاز نداشتن به پایش روتین آنتی کوآگولاسیون،

دارا بودن پنجره درمانی وسیع به همراه تغییرات کمتر بین بیماران و در یک بیمار،

نداشتن هرگونه تداخل دارویی یا غذایی،

قابلیت استفاده به تنهایی و بدون هم پوشانی با آنتی کوآگولانت تزریقی در ترومبوآمبولی حاد و مزمن، چه در بیمارستان یا در خانه،

ایمن بودن با حداقل ریسک عوارض جانبی،

به راحتی قابل برگشت بودن با یا بدون استفاده از آنتی دوت.

آنتاگونیست های ویتامین K سکته ها را در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای (NVAF) به میزان ۶۸ درصد کاهش می دهند، اما این آنتاگونیست ها دارای محدودیت های عمده ای هستند، از قبیل تداخلات دارویی و غذایی که به تغییرپذیری زیادی در دوز دارو منجر می شود. واریانت های ژنتیک آنزیمی که وارفارین را متابولیزه می کند، یعنی سیتوکرومP ۴۵۰ ۲C۹ و واریانت های ژن رمز کننده ردوکتاز اپوکساید ویتامین K تا حدی تفاوت در دوزها و تنوع بیماران را توضیح می دهد. همچنین، باریک بودن پنجره درمانی به نیاز به پایش مکرر INR منجر می شود که چالش عمده ای را روبه روی بیماران و پزشکان قرار می دهد.

مکانیسم عمل

«دابیگاتران اتکسیلات» (Dabigatran Etexilate) پیش داروی «دابیگاتران» است که یک مهارکننده مستقیم ترومبین (فاکتور IIa) می باشد. «دابیگاتران اتکسیلات» فعالیت آنتی ترومبین ندارد و پس از مصرف توسط استراز سرمی به جزء فعال خود، دابیگاتران، تبدیل می شود که یک مهار کننده غیر پپتیدی قدرتمند رقابتی و قابل برگشت ترومبین بوده و هم ترومبین آزاد و هم ترومبین متصل به لخته را مهار می کند. دابیگاتران پس از مصرف، به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود. شروع فعالیت ضدانعقادی آن سریع بوده و حداکثر غلظت های پلاسمایی دابیگاتران ۵/۰ تا ۲ ساعت پس از مصرف خوراکی است. حدود ۸۰ درصد دارو بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شود. متوسط زیست دستیابی مطلق دابیگاتران ۵/۶ درصد است و ویژگی های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آن اجازه تجویز دارو را به صورت دوز ثابت و بدون نیاز به پایش کوآگولاسیون می دهد.

اندیکاسیون ها

پیشگیری از VTE در جایگذاری توتال هیپ،

پیشگیری از VTE در جایگذاری توتال زانو،

درمان VTE،

پیشگیری از سکته در فیبریلاسیون دهلیزی.

نتایج یک پژوهش

RE LY (The Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy)

این مطالعه تصادفی شده برای مقایسه دو دوز ثابت از دابیگاتران به روش کور با وارفارین در بیمارانی بود که فیبریلاسیون دهلیزی داشتند و در معرض افزایش ریسک برای سکته قرار داشتند. دوزهای مورد مطالعه دابیگاتران عبارت بودند از ۱۱۰ میلی گرم/دو بار در روز و ۱۵۰ میلی گرم/دو بار در روز؛ دوز وارفارین به صورت آزاد و تنظیم شده با دوز دابیگاتران انتخاب می شد. پیامدهای اولیه مطالعه عبارت بودند از سکته یا آمبولی سیستمیک. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از سکته، آمبولی سیستمیک و مرگ. نتیجه: هیچ کدام از دو دوز دابیگاتران از نظر پیامدهای اولیه سکته یا آمبولی سیستمیک از وارفارین پایین تر نبودند. به علاوه، دوز ۱۵۰ میلی گرم دابیگاتران از نظر سکته یا آمبولی سیستمیک از وارفارین برتر بود و دوز ۱۱۰ میلی گرم آن از نظر خون ریزی عمده برتر از وارفارین نشان داده شد.

مطالعات قبلی که به دنبال یافتن جایگزین مؤثری برای وارفارین در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی بودند، همگی با محدودیت های خاصی روبه رو بوده اند. ترکیب کلوپیدوگرل و آسپیرین، از آسپیرین تنها مؤثرتر ولی از وارفارین کمتر مؤثر بوده است. ایدراپارینوکس زیرجلدی، از وارفارین مؤثرتر بوده، ولی به میزان قابل توجهی با افزایش خطر خون ریزی همراه بود. زایملاگاتران، از نظر تأثیر بخشی و ایمنی مشابه وارفارین نشان داد، ولی هپاتوتوکسیک بود. در مطالعه کنونی، به دنبال اندازه گیری سریال عملکرد کبدی، هیچ شواهدی از هپاتوتوکسیسیته با دابیگاتران یافت نشد. از سویی، بدترین عارضه وارفارین، خون ریزی داخل جمجمه ای و به ویژه سکته هموراژیک، است. وارفارین در مقایسه با آسپیرین، خطر خون ریزی داخل جمجمه ای را دو برابر می کند، بنابراین، یافته های مطالعه کنونی مبنی بر اینکه میزان این عارضه با هر دو دوز دابیگاتران کمتر از یک سوم میزان آن با وارفارین و بدون کاهش تأثیر آن بر سکته ایسکمیک بود، نشان دهنده برتری مهم و بارز دابیگاتران بر وارفارین است. سودمندی دیگر دابیگاتران در رژیم دو بار در روز آن است، زیرا با توجه به نیمه عمر حذف آن که ۱۲ تا ۱۷ ساعت است، تجویز دو بار در روز آن از تغییرات در اثر آنتی کوآگولانتی آن می کاهد، به ویژه در مقایسه با اثر آنتی کوآگولانتی وارفارین که کنترل آن سخت است. وارفارین انعقاد خون را به طور گسترده ای مهار می کند (مهار فاکتورهای II،VII،IX وX و پروتئین C و پروتئین S)، اما دابیگاتران با مهار انتخابی ترومبین، ضمن داشتن اثر آنتی ترومبوتیک دیگر مکانیسم های هموستاتیک انعقاد خون را حفظ می نماید و در نتیجه، خطر خون ریزی را کاهش می دهد.

نتیجه نهایی

دوز ۱۱۰ میلی گرم/دو بار در روز دابیگاتران، با میزان مشابه سکته و آمبولی سیستمیک با وارفارین و میزان کمتری از خون ریزی عمده نسبت به وارفارین همراه بود. دوز ۱۵۰ میلی گرم/دو بار در روز دابیگاتران، با میزان کمتر سکته و آمبولی سیستمیک نسبت به وارفارین، ولی میزان مشابهی خون ریزی عمده با وارفارین داشت.

نویسنده: دکتر محسن پرورش