اتصال دی هیدروتستوسترون به گیرنده های آندروژنی (AR) در فولیکول های مو عمدتا به عنوان اولین مرحله میناتوری شدن فولیکول های مو در آندروژنیک آلوپسیا محسوب می شود . تستوسترون در اثرآنزیم ۵ آلفاردوکتاز به دی هیدروتستوسترون DHT)) تبدیل می شود . فیناستراید یک داروی مهارگر ۵ آلفاردوکتاز است که دی هیدروتستوسترون (DHT) را بلوک می کند و معمولا در درمان آندروژنیک آلوپسیا مورد استفاده قرار می گیرد . این مهار کامل نیست اما کاهش سیستمیک دی هیدروتستوسترون (DHT) نیاز به تکمیل در ناحیه پوست سر دارد . کتوکونازول به طورکلینیکی در درمان آندروژنیک آلوپسیا موثر است . در این مقاله شواهد این فرضیه را که شامپوی کتوکونازول ۲% دارای یک اثر اختلالی در مسیر دی هیدروتستوسترون (DHT) است . به نظرمی رسد که شامپوی کتوکونازول ۲% به عنوان درمان کمکی با فیناستراید برای مهار کامل تر دی هیدروتستوسترون (DHT) مورد استفاده قرار گیرد و لذا برای درمان بهتر آندروژنیک آلوپسیا استفاده همزمان این دوتوصیه می شود.

مقدمه

آندروژنیک آلوپسیا (AGA) به طور معمول به الگوی ریزش موی مردانه یا الگوی ریزش موی زنانه در مردان و زنانی که از نظر ژنتیکی مستعد هستند، اطلاق می گردد(۱). ظریف شدن قطر مو و مینیاتوری شدن انتهای فولیکول مو شاخص آندروژنیک آلوپسیا هستند(۱). با گذر زمان فولیکولهای موی مینیاتوری شده تولید موی کوتاه تر و ظریف تر می کند (۲و۳). آغاز آندروژنیک آلوپسیا در هر دو جنس بین سنین ۱۲ و ۴۰ سالگی رخ می دهد (۱). تا کنون روشهای درمانی اندکی برای موهای ظریف شده وجود دارد . درمان های مورد تأیید FDA برای ریزش مو معتبر است . اما این رژیم ها دارای محدودیت هایی هستند .این موارد نیاز به تحقیق مستمر برای ارزیابی کارایی موثر تر آنها دارند .

چرخه ی مو

به منظور درک بهتر فیزیولوژی آندروژنیک آلوپسیا ، درک اصول پایه مو ضروری است . مو دارای سه فاز در چرخه زندگی خود است : آناژن(فاز رشد) ، کاتاژن (فاز گذر(انتقال))و فاز تلوژن (فازاستراحت) (۴). در هر زمان حدود ۹۵ ۹۰ درصد فولیکول های مو در فاز آناژن هستند (۵). باقیمانده ۱۰ ۵درصد موها در فاز تلوژن با بخش کوچکی از فولیکول ها هستند و در حدود ۱% موها در فاز کاتاژن هستند (۵). هنگامی که فاز تلوژن فولیکول ها به پایان می رسد ، موها دچار ریزش می شود و این امر با فاز آناژن آغاز می شود و لذا چرخه مو کامل می شود . فازهای متفاوت سیکل مو دارای مدت زمانهای مختلف هستند : آناژن معمولا ۶ ۲ سال ، کاتاژن ۳ ۲ هفته و تلوژن ۳تا۲ ماه طول می کشد . در مدت زمان فاز آناژن اندازه طول مو و قطر ، با لب مو ضخامت و را تعیین می کند (۱). بنابراین ، فولیکول موی مینیاتوری شده که دارای فاز آناژن کوتاه شده است تولید یک موی کوتاه و ظریف خواهد کرد . درمان آندروژنیک آلوپسیا به طور ایده آل با هدف طولانی کردن فاز آناژن و پیشگیری از مینیانوری شدن و بنابراین برگشت و ترمیم اندازه فولیکول مو است .

آندروژنیک آلوپسیا

آندروژنیک آلوپسیا نتیجه اثرات آندروژن ها به صورت ژنتیکی در افراد مستعد می باشد(۶). تبدیل محیطی تستوسترون به وسیله آنزیم ۵ آلفاردوکتاز به طور بالقوه به دی هیدرو تستوسترون (DHT) نشان دهنده نقش آندروژن در پیشرفت آندروژنیک آلوپسیا است .

اگرچه تستوسترون و دی هیدرو تستوسترون هردو در حضور یک گیرنده آندروژنی(AR) عمل می کنند ، اما دی هیدرو تستوسترون دارای تمایل بسیار بالایی برای این گیرنده است . علاوه بر این ، به نظر می رسد که اتصال دی هیدرو تستوسترون برای فعالیت بیماری زایی در بافت های مانند پروستات و فولیکول های مو ضروری است (۷). مردانی که به طور ژنتیکی فاقد ۵ آلفاردوکتاز (۵a R) هستند دچار آندروژنیک آلوپسیا نمی شوند ، و این امر فرضیه نقش دی هیدرو تستوسترون را در آندروژنیک آلوپسیا تأیید می کند(۸). علاوه بر این ، مطالعات نشان می دهد که در افرادی که دچار آندروژننیک آلوپسیا می شوند میزان ۵ آلفاردوکتاز در فولیکولهای موی آنها بسیار زیاد است (۹). همچنین به نظرمی رسد اتصال دی هیدرو تستوسترون به آندروژن که باعث فعال سازی ژنهایی که مسئول مینیاتوری شدن فولیکول های مو می شود (۱و۳).این فولیکول های مینیاتوری شده در عوض مسئول ایجاد موهای ظریف در آندروژنیک آلوپسیا هستند .

تبدیل تستوسترون به دی هیدرو تستوسترون به وسیله ایزو آنزیم های تیپ ۶۱۴۷۲; ۵آلفاردوکتاز صورت می گیرد . مطالعات بیو شیمیایی نشان داده است که ۵آلفاردوکتاز ایزو فرم غالب در اسکالپ سر است . مطالعات هیستو شیمی انجام شده برای تعیین توزیع دقیق دو ایزوفرم نشان می دهد که۵ آلفاردوکتاز انحصارا" در غدد سباسه است و در حالیکه ۵آلفاردوکتاز درون داخلی ترین لایه غلاف ریشه خارجی فولیکول مو قرار دارد و تا غلاف داخلی ریشه مو به طرف نواحی پروکسیمال فولیکول مو ادامه می یابد .

مکانیسم آندروژنیک آلوپسیا به نظر نمی رسد محدود به سطوح دی هیدرو تستوسترون باشد . تعداد گیرنده آندروژن موجود در هر فرد ممکن است بر آندروژنیک آلوپسیا به خوبی تأثیر بگذارد . ثابت شده است که افراد مبتلا به آندروژنیک آلوپسیا دارای سطوح بیشترین آندروژن هستند .همچنین در تمام مقایسه نواحی کم پشت، دارای آندروژن بیشتری نسبت به نواحی پر پشت مو در ناحیه سر هستند.

فیناستراید

فیناستراید یک مهارگر رقابتی عمدتا" ۵ آلفا ردوکتاز تیپ II ، ۵ آفا ردوکتاز عمدتا در ریشه غلاف موجود است . در نتیجه تجویز فیناستراید از تبدیل تستوسترون به دی هیدرو تستوسترون جلوگیری می کند . کاهش میزان کلی دی هیدرو تستوسترون موجود، اتصال کلی دی هیدرو تستوسترون به گیرنده های آندروژن را کاهش می دهد . از آنجاییکه فیناستراید تمایلی به رسپتور های آندروژنی ندارد،تنها قادر به مهار تولید دی هیدرو تستوسترون است و از اتصال دی هیدرو تستوسترون به آندروژن در فولیکول مو جلوگیری نمی کند .

دز مطلوب فیناستراید برای درمان آندروژنیک آلوپسیا (mg/day) تعیین شده است . فیناستراید سطوح سرمی به میزان ۴/۷۱% و در ناحیه اسکالپ سر ، سطوح دی هیدرو تستوسترون را به میزان ۱/۶۴ % کاهش می دهد. فیناستراید به طور آماری کاهش قابل توجهی بر روی غلظت سرمی تستوسترون ندارد ، اما باعث افزایش ۴۱ درصدی غلظت تستوسترون در ناحیه اسکالپ می گردد . انتخابی بودن فیناستراید برای ۵آلفاردوکتاز همراه با غالب بودن ۵آلفاردوکتاز در ناحیه اسکالپ باعث شده است تا محققین کارآیی فیناستراید را در درمان آندروژنیک آلوپسیا مورد بررسی قرار دهند و حداقل تا حدی به مهارموضعی ۵آلفاردوکتاز در فولیکول مو مربوط بدانند . کارآیی فیناستراید خوراکی در درمان آندروژنیک آلوپسیا به خوبی اثبات شده است.

در سه آزمایش تصادفی دو سویه کور کنترل شده با پلاسبو نشان داده شده است که فیناستراید به طور قابل توجهی ، تعداد موها را افزایش می دهد و پوشش اسکالپ را بهبود می بخشد . بعد از دو سال درمان با فیناستراید حدود۳/۲ از مردان بهبود مشخصی در اسکالپ نشان دادند ، حدود۳/۱ پوشش موی خود را حفظ کردند، و تنها یک درصد از آنها کاهش در موی خود نشان دادند . اعتقاد بر این است که از زمان مینیاتوری شدن فولیکولهای مو سالها طول می کشد و بازگشت این فرایند نیز نیاز به سالها درمان دارد . فیناستراید نشان داده است که درمان غیر مؤثری در آندروژنیک آلوپسیا در خانم ها می باشد . آزمایشات کلینیکی در زمان پس از یائسگی که فیناستراید ۱mg در هر روز به مدت ۱ سال دریافت می کردند هیچ تأثیر مثبتی از فیناستراید نشان نداد .

کتوکونازول

کتوکونازول یک ترکیب ضد قارچ وسیع الطیف و مهارگر بیوسنتز استروئیدی است .کتوکونازول در دزهای بالا(۴۰۰ میلی گرم سه بار در روز) بیوسنتز آندروژن های غدد تناسلی آقایان وآدرنالین را متوقف می کند . توان بالقوه کاهش دهندگی آندروژن ها توسط کتوکونازول در دزهای بالا باعث استفاده از آن در درمان سرطان پروستات پیشرفته می گردد. مکانیسم عمل دزهای بالای کتوکونازول از طریق مهار سیتوکروم P۴۵۰ صورت می گیرد ،که شامل سنتز و تخریب استروئیدها ،شامل پیش سازهای تستوسترون است . مطالعات اخیر نشان داده است که درمان با دزهای بالای کتوکونازول می تواند باعث تولید پاسخ های قابل توجه در بیشتر بیماران مبتلا به سرطان پروستات گردد . به نظر می رسد در درمان سرطان پروستات کتوکونازول دارای پروفایل سمیت مستدلی باشد . جدی ترین تأثیرات مضر بالقوه این دارو را می توان با روش های ساده بهبود داد .

کتوکونازول همچنین درمان مؤثری برای آندروژنیک آلوپسیا می باشد . استفاده طولانی مدت شامپوهای حاوی ۲% کتوکونازول تراکم ،اندازه و تناسب فولیکولهای آناژن را در مردان ۲۱ تا ۳۳ ساله افزایش می دهد .در این مطالعه ، ۲۷ نفر شامپو کتوکونازول ۲% را انحصارا" ۴ ۲ بار در هفته به مدت ۲۱ هفته مورد استفاده قرار دادند . ۱۲ نفر باقیمانده در گروه کنترل، از شامپوهای معمولی استفاده کردند . اندکس پیلاری (PI) برای اندازه گیری آندروژنیک آلوپسیا استفاده می شود . اندکس پیلاری با ضرب کردن تعداد فولیکولها در آناژن با متوسط قطر ساقه های مو(PI ۱/۴ A۳D) محاسبه می شود. گروه کنترل کاهش خطر در اندکس پیلاری (r ۱/۴o:۵۶,p<۰/۰۵) در اثر زمان رانشان دادند در مقابل گروه کتوکونازول افزایش پیشرونده اندکس پیلاری را نشان داد.

اگرچه اثرات کتوکونازول بر روی ۵آلفاردوکتاز ثابت شده است ،اما نویسندگان این تحقیق نتیجه گیری کردند که فواید آن مربوط به اثرات آن برروی عفونت های قارچی اسکالپ در افرادی است که از نظر ژنتیکی مستعد هستند. آنها نتیجه گیری کردند که آندروژنیک آلوپسیا دارای پاتوژنز چند عاملی استو دارای یک واکنش التهابی در اثر عفونت قارچ ملاسزیا است. همچنین نتیجه گیری شد که اثرات درمان آن با کاهش التهاب از طریق خواص ضد التهابی و با پاک سازی در بر طرف کردن عفونت های قارچی صورت می گیرد. بررسی جنبه التهابی آندروژنیک آلوپسیا تا حد زیادی بر اساس نتایج بدست آمده ازبیوپسی در مطالعه ای که توسط Jaworsky و همکاران انجام شد، می باشد. آنها نشان دادند که بیماران مبتلا به آندروژنیک آلوپسیا دارای علائم انتشار سلولهای T در اپی تلیوم سلولهای بنیادی فولیکول می باشند . با وجود این، نتیجه گیری های محدودی از مطالعه Jaworsky قابل استنتاج است .زیرا تنها ۴ نفر در تحقیق شرکت کردند و۳ نفر آنها مرد هستند .

بحث

ایجاد آندروژنیک آلوپسیا در افرادی که به طور ژنتیکی مستعد هستند ، به تولید بسیار زیاد ۵آلفاردوکتاز و تعداد بالای رسپتور آندروژنی مربوط است. بنابراین درمانی که دو جزء را تحت شعاع قرا ر دهد در حالیکه پروفایل اثرات جانبی قابل توجهی نداشته باشد بسیار مفید خواهد بود.

معقولانه است که نتیجه گیری شود که کارایی بالینی شامپو کتوکونازول در درمان آندروژنیک آلوپسیا به طور اولیه عملکرد مسیرهای DHT را سریعتر از اثرات ضدالتهابی خود دچار وقفه می کند. در مطالعات انجام شده بر روی موش صحرایی کتوکونازول باعث مهار ۵ آلفا ردوکتاز گردید. علاوه بر این در انسان کتوکونازول همچنین باعث مهار اتصال ۵ آلفا ردوکتاز به گلوبولین های هورمون جنسی می گردد.این مطالعات کلینیکی نشان می دهد که کتوکونازول مانند فیناستراید ممکن است باعث مهار تولید DHT گردد.

برخلاف فیناستراید کتوکونازول همچنین از اتصال DHT به گیرنده آندروژنی جلوگیری می کند. بنابراین اثر کتوکونازول ممکن است مضاعف باشد: مهار DHT و مهار اتصال DHT به گیرنده آندروژنی. هر کدام از اینها یا هردوی این خصوصیات در کاهش اتصال DHT به گیرنده آندروژنی و مسیرهایی که منجر به مینیاتوری شدن فولیکولهای مو می شوند را مهار می کند. اگر چه فیناستراید یک مهرگر رقابتی با ۵آلفاردوکتاز است اما به نظر نمی رسد که افزایش دز(dose) فیناستراید برای مهار بیشتر DHT در درمان آندروژنیک آلوپسیا مفید باشد. سطوح DHT ناحیه اسکالب سر به ترتیب دراثر درمان با فیناستراید ۱ و ۵ میلی گرمی ۶۴.۱ درصد و ۶۹.۴ درصد کاهش نشان می دهد در حالیکه سطوح آن در سرم ۷۱.۴ درصد و ۷۲.۲ درصد کاهش نشان می دهد. محققان در یافتند که بهبود ۷۵ درصد و ۶۸ درصد در میزان آندروژنیک آلوپسیا با مصرف فیناستراید ۱ و ۵ میلی گرمی به ترتیب دیده می شود.

از نظر بالینی دز ۵ میلی گرمی فیناستراید ارجحیتی بر دز ۱ میلی گرمی فیناستراید در درمان آندروژنیک آلوپسیا ندارد. علاوه بر این کاهش اثرات DHT در فولیکولهای مو ممکن است همچنین به مهار DHT به گیرنده آندروژنی نیاز باشد. یکی از استدلال های علیه استفاده از کتوکونازول خوراکی برای آندروژنیک آلوپسیا ، نیاز به غلظت بالای کتوکونازول برای تاثیر بر اتصال DHT به گیرنده آندروژنی است که در این حالت میزان کتوکونازول بیشتر از میزان بی خطر خوراکی آن خواهد بود. از آنجائیکه تنها بافتی که نیاز به غلظت بالای کتوکونازول دارد فولیکول مواست. بنابراین استفاده موضعی کتوکونازول به شکل شامپو می تواند بسیار مناسب باشد.

در این روش روش مسمومیت سیستمیک وجود ندارد و کتوکونازول می تواند مستقیما به ناحیه مورد نظر ارائه شود. مرور مقالات موجود در این تحقیق حاکی از آن است که هیچ مطالعه ای دال بر غلظت سیستمیک کتوکونازول هنگامی که به صورت شامپو کتوکونازول ۲ درصد استفاده می شود، وجود ندارد. آزمایشات کلینیکی برای ارزیابی بیشتر تاثیرات شامپوکتوکونازول در درمان آندروژنیک آلوپسیا مورد نیاز است. این آزمایشات باید سعی در تشریح روش عملکردی مسئول این نتایج نمایند. هم التهاب و مسیر DHT لازم است که موردتوجه قرار گیرد.

نتیجه گیری

فیناستراید در کاهش سطح DHT اسکالپ موثر است. اما قادر به مهار از اتصال باقی مانده DHT به گیرنده آندروژنی بسیار زیاد در بیماران آندروژنیک آلوپسیا نیست. کتوکونازول ۲% موضعی می تواند به طور بالقوه تولید DHT و اتصال DHT به گیرنده آندروژنی را مهار کند. درمان با فیناستراید همراه با شامپوکتوکونازول می تواند به طور بالقوه مسیر DHT را به طور کامل تر مسدود کند، آزمایشات کلینیکی بیشتری برای بررسی این امر مورد نیاز است.

کتوکونازول همراه با فیناستراید در درمان آندروژنیک آلوپسیا در مردان

مترجم : دکتر فرشاد اکبر نژاد

ویرایش : حمیدرضا معصوم،نماینده علمی شرکت داروسازی بهداشتی لیان رخ

فرشاد اکبرنژاد

[۱] Price VH. Treatment of hair loss. N Engl J Med ۱۹۹۹; ۳۴۱(۱۳):۹۶۴–۷۳.

[۲] Kaufman KD. Androgen metabolism as it affects hair growth in androgenetic alopecia. Dermatol Clin ۱۹۹۶; ۱۴(۴):۶۹۷–۷۱۱.

[۳] Price VH. Testosterone metabolism in the skin. A review of its function in androgenetic alopecia, acne vulgaris, and idiopathic hirsutism including recent studies with antian-drogens. Arch Dermatol ۱۹۷۵;۱۱۱(۱۱):۱۴۹۶–۵۰۲.

[۴] Jackson EA. Hair disorders. Prim Care ۲۰۰۰;۲۷(۲):۳۱۹–۳۲.

[۵] Whiting DA. Chronic telogen effluvium. Dermatol Clin ۱۹۹۶;۱۴(۴):۷۲۳–۳۱.

[۶] Roberts JL, Fiedler V, Imperato-McGinley J, et al. Clinical

dose ranging studies with finasteride, a type ۲ ۵a-reduc-tase inhibitor, in men with male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol ۱۹۹۹;۴۱(۴):۵۵۵–۶۳.

[۷] Harris GS, Kozarich JW. Steroid ۵a-reductase inhibitors in androgen-dependent disorders. Curr Opin Chem Biol ۱۹۹۷; ۱(۲):۲۵۴–۹.

[۸] Imperato-McGineley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE.

Steroid ۵a-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science ۱۹۷۴;۱۸۶(۴۱۷۰): ۱۲۱۳–۵.

[۹] Sawaya ME, Price VH. Different levels of ۵a-reductase type I and II, aromatase, and androgen receptor in hair follicles of women and men with androgenetic alopecia. J Invest Dermatol ۱۹۹۷;۱۰۹(۳):۲۹۶–۳۰۰.

[۱۰] Pandall VA, Thornton MJ, Messenger AG. Cultured dermal papilla cells from androgen-dependent human hair folli-cles (e.g. beard) contain more androgen receptors than those from non-balding areas of scalp. J Endocrinol ۱۹۹۲; ۱۳۳(۱):۱۴۱–۷.

[۱۱] Hibberts NA, Howell AE, Randall VA. Balding hair follicle dermal papilla cells contain higher levels of androgen receptors than those from non-balding scalp. J Endocrinol ۱۹۹۸;۱۵۶(۱):۵۹–۶۵.

[۱۲] Thigpen AE, Silver RI, Guileyardo JM, Casey ML, McConnell JD, Russell DW. Tissue distribution and ontogeny of steroid

۵a-reductase isozyme expression. J Clin Invest ۱۹۹۳;۹۲(۲): ۹۰۳–۱۰.

[۱۳] Thiboutot D, Harris G, Iles V, Cimis G, Gilliland K, Hagari S.

Activity of the type ۱ ۵a-reductase exhibits regional differences in isolated sebaceous glands and whole skin. J Invest Dermatol ۱۹۹۵;۱۰۵(۲):۲۰۹–۱۴.

[۱۴] Eichler W, Dreher H, Hoffmann R, Happle R, Aumumuller G. Immunohistochemical evidence for differential distri-

bution of ۵a-reductase isoenzymes in human skin. Br J Dermatol ۱۹۹۵;۱۳۳(۳):۳۷۱–۶.

[۱۵] Stoner E. The clinical development of a ۵a-reductase inhibitor, finasteride. J Steroid Biochem Mol Biol ۱۹۹۰; ۳۷(۳):۳۷۵–۸.

[۱۶] Drake L, Hordinsky M, Fiedler V, et al. The effects of finasteride on scalp skin and serum androgen levels in men with androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol ۱۹۹۹; ۴۱(۴):۵۵۰–۴.

[۱۷] Kauffman KD et al. Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia. Finasteride Male Pattern Hair

Loss Study Group. J Am Acad Dermatol ۱۹۹۸;۳۹(۴ Pt ۱):۵۷۸–۸۹.

[۱۸] Leyden J et al. Finasteride in the treatment of men with frontal male pattern hair loss. J Am Acad Dermatol ۱۹۹۹; ۴۰(۶ Pt ۱):۹۳۰–۷.

[۱۹] Physician circular for Propecia. West Point, PA: Merck; December ۱۹۹۷.

[۲۰] Marty MS, Crissman JW, Carney EW. Evaluation of the male pubertal onset assay to detect testosterone and steroid biosynthesis inhibitor in cd rats. Toxicol Sci ۲۰۰۱;۶۰(۲): ۲۸۵–۹۵.

[۲۱] Bhasin S, Sikka S, Fielder T, Sod-Moriah U, Levine HB, Swerdloff RS, Rajfer J. Hormonal effects of ketoconazole in vivo in the male rat: mechinism of action. Endocrinology ۱۹۸۶;۱۱۸(۳):۱۲۲۹–۳۲.

[۲۲] Rrachtenberg J, Pont A. Ketoconazole therapy for advaced prostate cancer. Lancet ۱۹۸۴;۲(۸۴۰۰):۴۳۳–۵.

[۲۳] Deruyne FM, Witjes FA. Ketoconazole high dose (H.D.) in the management of hormonally pretreated patients with progressive metastatic prostate cancer. Prog Clin Biol Res A ۱۹۸۷;۲۴۳:۳۰۱–۱۳.

[۲۴] Bok BA, Small EJ. The treatment of advanced prostate cancer with ketoconazole: safety issues. Drug Saf ۱۹۹۹; ۲۰(۵):۴۵۱–۸.

[۲۵] De Coster R, Wouters W, Bruynseels J. P۴۵۰-dependent enzymes as targets tor prostate cancer therapy. J Steroid Biochem Mol Biol ۱۹۹۶;۵۶(۱–۶ Spec. No.): ۱۳۳–۴۳.

[۲۶] Pierard-Frachimont C, De Doncker P, Cauwenbergh G, Pierard GE. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia. Dermatology ۱۹۹۸;۱۹۶(۴): ۴۷۴–۷.

[۲۷] Jaworsky C, Kligman AM, Muphy GF. Characterization of inflammatory infiltrates in male pattern alopecia: impli-cations for pathogenesis. Br J Dermatol ۱۹۹۲;۱۲۷(۳): ۲۳۹–۴۶.

[۲۸] Masubuchi Y, Akaike M, Kumai T, Takanka M, Wantanabe M, Hirai M. Disturbanse or relatively important actions of antihypertensives, antifungal agent and opiate antagonist to the testicular steridogenesis in rats. J Toxicol Sci;۱۷: ۴۱–۵۰.

[۲۹] Ayub M, Levell MJ. The effect of ketoconazole related

imidazole drugs and antiandrogens on [۳H]R ۱۸۸۱ binding to the prostatic androgen receptor and [۳H]۵a-dihydrotes-tosterone and [۳H]cortisol binding to plasma proteins. J Steroid Biochem ۱۹۸۹;۳۳(۲):۲۵۱–۵.

[۳۰] Eil C. Ketoconazole binds to the human androgen receptor. Horm Metab Res ۱۹۹۲;۲۴(۸):۳۶۷–۷۰.