آزاتیوپرین دوست قدیمی درماتولوژیست ها مشتقی از ۶ مرکاپتوپورین است که از حدود ۱۹۶۰ مورد استفاده قرار گرفته است. کاربرد اصلی این دارو در درماتولوژی در درمان بیماریهای ایمونوبولوس، اگزمای شدید و درماتیت اکتینیک است. عوارض اندک و قیمت ارزان این دارو در مقایسه با داروهایی چون متوترکسات و سیکلوسپورین، آن را تبدیل به یک داروی مناسب برای کاستن دوز کورتیکوستروییدها کرده است. FDA به طور رسمی مصرف این دارو را در جلوگیری از رد پیوند کلیه و در درمان آرتریت روماتوئید مقاوم به درمان تأیید کرده ولی از آن در درمانIBD، مالتیپل اسکلروزیس، میاستنی گراو، بدخیمی ها و در بیماری های اتوایمون استفاده می شود.

این داروبا افزودن یک حلقه ایمیدازول به اتم گوگرد در جایگاه ۶ مولکول۶ mp مشتق شده است. آزاتیوپرین تقریباً به طور کامل و به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود ولی از سد مغزی خونی عبور نمی کند. حداکثر غلظت سرمی آن ۲ ساعت پس از بلع و عمر نیمه ی دارو تقریباً ۵۰ ساعت است. حدود ۲ درصد دارو به صورت دست نخورده از ادرار دفع می شود. آزاتیوپرین در بدن سریعاً متابولیزه می شود و برای متابولیسم آن آنزیم های تیوپورین متیل ترانسفراز (TPMT) و گزانتین اکسیداز (XO) موردنیازند. این آنزیم ها دارو را به متابولیت های بی اثر تبدیل می کنند و کمبود فعالیت آنها باعث افزایش تولید متابولیت های سمی می شود.

۶ مرکاپتوپورین بیشتر توسط آنزیم رقیب HPRT یا هایپوگزانتین فسفورایبوزیل ترانسفراز متابولیزه می شود. کمبود TPMT معمولاً نتیجه ی پلی مورفیسم ژنتیکی است و کاهش فعالیت XO ممکن است ناشی از داروهایی چون آلوپورینول باشد. HPRT توسط یک ژن X linked تولید می شود. این ژن در سندرم لش نایهان جهش پیدا می کند و لذا این بیماران نسبت به آلوپورینول مقاومند و پاسخ معمول را نشان نمی دهند.

آزاتیوپرین یک آنتاگونیست پورین است که فاز S تقسیم سلولی را مهار می کند و با تخریب اسیدهای نوکلئیک و اخلال در تولید DNA و RNA و پروتئین ها اثرات سایتوتوکسیک و ایمونوسوپرسیو اعمال می کند. از آنجا که لنفوسیت ها برای تولید اسیدهای نوکلئیک عمدتاً به پورین de novo تکیه می کنند و فاقد سیستم دیگر هستند آزاتیوپرین احتمالاً روی لنفوسیت ها نسبتاً اختصاصی می باشد.

معمولاً ۱ تا ۲ ماه طول می کشد تا اثرات آزاتیوپرین مشاهده شود که احتمالاً در این مدت سنتز و متابولیسم پورین مختل می شود. آزاتیوپرین تعداد مونوسیت های در گردش و بافت را به طور غیر قابل برگشت و وابسته به دوز کاهش می دهد و برنوتروفیل ها اثر چندانی ندارد. گزارش شده که این دارو در آرتریت روماتوئید تولید ایمونوگلوبولین ها را کاهش می دهد. نتایج بررسی ها به نفع کاهش سلولهای لانگرهانس می باشد. مقادیر بالاتر داروپاسخ سلولهای B وابسته به Th و عملکرد Ts ها را مختل می کند. آزاتیوپرین عملکرد سلولهای T را مختل می کند. آنزیم TPMT بیش از هر آنزیم دیگری در متابولیسم پورین مورد بررسی قرارگرفته است. تجویز آزاتیوپرین به بیماری که دچار کمبودTPMT است منجر به تجمع نوکلئوتیدهای تیوگوانین می شود که به صورت عوارض کبدی شدید خود را نشان می دهد. عوارض گوارشی آزاتیوپرین به کمبود TPMT ربطی ندارد.

ژن TPMT روی کروموزوم ۶ قرار دارد که احتمالاً به صورت اتوزوم غالب به ارث می رسد. افراد از نظر فعالیت ژن به سه گونه تقسیم می شوند. یک سیصدم هوموزیگوت با فعالیت TPMT خیلی کم (TPMTL/TPMTL)، تقریباً ۱۰ درصد هتروزیگوت با فعالیت TPMT متوسط(TPMTI/TPMTI) و ۹۰ درصد هوموزیگوت با فعالیت TPMT بالا (TPMTH/TPMTH).

یک آزمون فنوتیپی با کمک گلبول های قرمز و جود دارد. روش جدیدتر HPLC روشی مطمئن تر و سریعتر است. فعالیت TPMT در گلبول های قرمز متناسب با فعالیت آن در سایر سلولها (لنفوسیت ها، پلاکت ها، سلولهای کلیوی، کبدی و ...) است. آزمون اندازه گیری تراز TPMT در مراقبت از بیماران پوستی قبل از تجویز دوز مناسب آزاتیوپرین بسیار کمک می کند و به نظر می رسد به صرفه باشد. هتروزیگوت های TPMT طیف بسیار وسیعی دارند و لذا در حال حاضر در بالین بیمار آزمون فنوتیپی فعالیت آنزیم بیش از آزمون ژنوتیپ مفید می باشد. به نظر می رسد اختلاف در متابولیسم آزاتیوپرین در افراد مختلف نتیجه ی پلی مورفیسم نوکلئوتیدی در ژن TPMT باشد.آلل های wild type فعالیت آنزیمی بالا TPMT*۱ نامیده می شود. تصور بر این است که جهش یا پلی مورفیسم در این آلل منجر به کاهش یا ایجاد واریانت غیرعملکردی می شود. میزان TPMT در نژادهای مختلف فرق می کند.

همانگونه که ذکر شد کاربرد اصلی آزاتیوپرین در درماتولوژی در درمان بیماریهای ایمونوبولوس (به خصوص در بولوس پمفیگوئید که آزاتیوپرین بهتر اثر می کند تا سیکاتریسیل پمفیگوئید و پمفیگوس و ولگاریس)، درماتیت اکتینیک مزمن و در اگزمای شدید است. ممکن است این دارو در درمان پسوریازیس چندان مؤثر نباشد و باز به محض رسیدن به remission کافی دارو را باید کاهش داد. در اگزمای ژنرالیزه ی شدید غالباً دارو به مدت ۶ تا ۱۲ ماه تجویز می شود و سپس طی ۶ تا ۱۲ ماه دوز به حداقل کاهش می یابد.

تداخل دارویی:

شایعترین تداخل واضح دارویی آزاتیوپرین با آلوپورینول است که یک مهارکننده ی XO است که در بیماری نقرس به کار می رود. آزاتیوپرین تا قسمتی توسط XO کاتابولیزه می شود و مصرف همزمان آزاتیوپرین و آلوپورینول ممکن است منجر به مسمومیت شدید آزاتیوپرین همراه بروز عوارض هماتولوژیک شود. این عوارض ۴ تا ۶ هفته پس ازمصرف همزمان شروع می شود و با قطع دارو رفع می شود. مصرف این دارو با هم را تنها هنگامی توصیه می کنند که امری ضروری تلقی شود و در این صورت نیز دارو با یک سوم تا یک چهارم دوز معمول و با کنترل علائم پاراکلینیک تجویز می شود. آزاتیوپرین مقاومت نسبت به وارفارین را افزایش می دهد به طوری که لازم می شود دوز وارفارین را تا ۳ تا ۴ برابر افزایش دهیم تا تداخل دارویی با آزاتیوپرین را خنثی کنیم. این تداخل وابسته به دوز است و در مقادیر آزاتیوپرین بالای ۱۰۰ میلی گرم خود را نشان می دهد. طی مصرف همزمان این دو دارو لازم است INR را کنترل کرد.

مشتقات بنزوییک اسید از جمله سولفاسالازین و مسالامین میزان نوکلئوتیدهای فعال تیوگوانین را افزایش داده احتمال بروز عوارض هماتولوژیک را بالا می برد. مصرف دراز مدت کوتریموکسازول در پیوندکلیه یی های تحت درمان آزاتیوپرین احتمالاً بروز نوتروپنی وترومبوسیتوپنی را زیاد می کند.

عوارض جانبی:

عوارض جانبی شایع دارو غالباً به خوبی تحمل می شوند و این دارو نسبت به بسیاری از داروهای مضعف ایمنی مؤثر نیست. آزاتیوپرین در PLE شدید نیزمؤثر بوده است. ازآزاتیوپرین دردرمان بیماری های بهجت، لیکن پلان، لوپوس اریتماتوی دیسکویید، GVHD،پروریگوناجولاریس، اریتم مولتی فرم، PRP، واسکولیت،آکنه فولمینانس وسندرم رایتر استفاده شده است. روماتولوژیست ها از آزاتیوپرین دردرمانSLE ، اسکلرودرما و دیابت شیرین استفاده کرده اند.

دوزاژ دارو تا این اواخر براساس وزن بیمار مشخص می شد. با بررسی های اخیر روی TPMT عده یی پیشنهاد کرده اند که قبل از تجویز آزاتیوپرین فعالیت TPMT اندازه گیری شود. این دارو در گروه D بارداری قرار دارد یعنی دارویی است که از جفت عبور می کند و برای جنین خطرناک است ولی مواردی نیز هست که فواید دارو طی دوره ی بارداری بر مضرات آن بچربد.

مواردی از مصرف آزاتیوپرین در مادران باردار پیوندکلیه یی و پیوند کبدی و IBD همراه به دنیا آوردن نوزاد سالم گزارش شده است. نتایج بیشتر بررسی های بزرگ نشان داده که آزاتیوپرین در حاملگی به خوبی تحمل می شود و شایعترین عوارض قابل انتظار، زایمان زودرس و زایمان نوزاد SGA است. ناهنجاریهای مختلفی نیز گزارش شده است. با توجه به این موارد آزاتیوپرین را تنها در مواردی تجویز می کنیم که بیمار باردار دچار بیماری کشنده و یا شدید نیازمند دارو باشد. آزاتیوپرین اثری بر باروری (fertility) ندارد.احتمال عبور دارو از طریق شیر و وجود خطر بالقوه ی سرکوب ایمنی و کارسینوژنز در دراز مدت منجر به این شده که آزاتیوپرین در دوران شیردهی منع مصرف داشته باشد.

از این دارو در اطفال در بیماری های IBD وSLE، دیابت شیرین با موفقیت استفاده شده است و عوارض آن مشابه عوارض دارو در بالغان است ولی به خاطر اثرات مضعف ایمنی و افزایش احتمال عفونت و احتمال بالقوه ی بروز بدخیمی، آزاتیوپرین در کودکان تنها هنگامی به کار می رود که درمانهای قبلی رایج دیگر اندکس درمانی مناسبی دارد. بیمارانی بوده اند که تا ۷۵۰۰ میلی گرم دارو را بدون بروز هیچگونه عارضه ی دایمی تحمل کرده اند. شایعترین عارضه ی آزاتیوپرین، عوارض گوارشی است. این عوارض اغلب طی ۱۰ روز نخست شروع درمان بروز می کند. بسیاری از این عوارض با تنظیم دوزاژ دارو و یا مصرف همزمان دارو همراه غذا قابل رفع است. اگرعلائم گوارشی شدید باشد باید با توجه به احتمال بروز هیپرسنسیتیویته ی غیر قابل تحمل دارو را قطع کرد. بعضی بیماران در فاصله ی چند هفته از شروع دارو دچار ضعف و احساس خستگی و بدحالی می شوند و کاهش دوز دارو لازم می شود. گاهی اوقات این علائم تظاهری از بروز سمیت کبدی است ولی کلاً سمیت کبدی دارو امر شایعی نیست. این عارضه چندین هفته پس از شروع درمان رخ می دهد و به راحتی با آزمون های روتین قابل تشخیص است. سرکوب مغز استخوان از عوارض شناخته شده ی آزاتیوپرین است و به همین خاطر تحت نظر داشتن CBC حین هفته های اول درمان (حتی اگر TPMT طبیعی باشد) ضروری است.

شیوع عوارض پوستی در بیماران پیوندی پیش از بیماران غیر پیوندی تحت درمان آزاتیوپرین است.

به نظر می رسد تیپ پوست های روشن، تماس بیش از حد با آفتاب، مدت آلوگرافت، ریسک فاکتورهای مهم در پیدایش ضایعات پوستی باشند. عوارض پوستی شامل ریزش مو، زگیل، زوستر، پر رنگی پوست و بروز بدخیمی های پوستی است. سارکوم کاپوسی، درماتومایکوزها، عفونت های CMV و گال نیز همراه مصرف آزاتیوپرین گزارش شده اند.

عوارض ناشایع :

درماتیت آلرژیک تماسی در پی تماس با قرص آزاتیوپرین گزارش شده که با patch test تأیید شده است. واکنش های پوستی شدیدتر نیز گزارش شده از جمله واکنش های هیپرسنسیتیویته که بیشتر در فاصله ی ۴ هفته از شروع درمان دیده می شود. این واکنش ها از تهوع و استفراغ و اسهال، آرترالژی و بد حالی تا افت فشارخون، شوک و احتمالاً مرگ مغزی می باشد. بیشتر موارد این واکنش ها در بیماران نورولوژیک، روماتولوژیک و پیوندی گزارش شده است و تنها ۶ مورد در بیماران پوستی گزارش شده است ولی واکنش های شدید در بیماران پوستی چندان نیز نادر نیست. این علائم معمولاً طی ۱۲ ساعت تا ۱۲ روز از قطع دارو رفع می شود.

پانکراتیت بیشتر در بیماران دچار مشکل گوارشی زمینه یی رخ داده است و علائم و تغییرات آزمایشگاهی سریعاً با قطع دارو رفع می شوند. بیماری انسداد وریدی کبدی نیز عمدتاً در بیماران غیر پوستی و عمدتاً پیوند کلیه یی یا بیماران گوارشی گزارش شده است.

استعداد بدخیمی:

آزاتیوپرین دارویی موتاژن و کارسینوژن است. UV (اشعه ی ماورای بنفش) و آزاتیوپرین در افزایش خطر بدخیمی پوست اثر سینرژیک دارند. هر چه دوز دارو و مدت تجویز آن بیشتر باشد ریسک بدخیمی به خصوص SCC بیشتر می شود. هر چه سرکوبی ایمنی بیشتر (مثل پیوند قلب) خطر بروز بدخیمی بیشتراست. لذا تیپ پوستی، تماس باآفتاب، دوز و مدت درمان، فاکتورهای مهم تعیین کننده ی خطر پیدایش بدخیمی پوست هستند. بدخیمی های داخلی مثل لنفوم نیز در بیماران با سرکوب ایمنی طولانی و دوزهای بیشتر دارو بیشتر رخ می دهد.

نکات مهم:

بعضی عوارض منسوب به آزاتیوپرین را مشکل می توان بررسی کرد. مثلاً ریزش مو در پیوند کلیه یی هایی که آزاتیوپرین مصرف می کنند رخ می دهد و می دانیم که پس از پیوند کلیه امکان وقوع ریزش مو وجود دارد. این ریزش مو با وجود مصرف آزاتیوپرین و مضعف های ایمنی ، رفع می شود، لذا ریزش مو ممکن است بیشتر به خود پیوند ربط داشته باشد تا خود دارو.

همان بحث را می توان در مورد پانکراتیت و بیماری انسداد وریدی در بیماران گوارشی زمینه یی نیز مطرح کرد. بیماران گروه درماتولوژی معمولاً از سلامت بیشتری برخوردارند و دوز کمتری از آزاتیوپرین و مدت کوتاه تری از آن مصرف می کنند. لذا نمی توان شیوع عوارض را از یک جمعیت بیماری به دیگری تعمیم داد. به خصوص که آزاتیوپرین همراه کورتون و دیگر داروهای مضعف ایمنی به کارمی رود. علاوه بر این، درجه ی ضعف ایمنی بیش از صرف خود آزاتیوپرین مؤثر است (در عوارض درازمدت).

دوزاژ و مانیتورینگ:

آزاتیوپرین به صورت قرص های ۵۰ میلی گرمی و ویال های تزریقی ۱۰۰ میلی گرمی در دسترس است. این دارو نسبتاً ارزان است. روش جدول ۱ برای ارزیابی و دوزاژ دارو پیشنهاد شده است:

بررسی TPMT پیش از آغاز درمان انجام می شود. این آزمون نسبتاً ارزان و راحت است و در تعیین دوزاژ مناسب بسیار مفید می باشد و افرادی را که به آزاتیوپرین پاسخ نمی دهند مشخص می کند. بیماران عموماً از چند ماه بعد از شروع درمان پاسخ نشان می دهند (حداقل ۳ ماه) مانیتورینگ آزمایشگاهی اغلب بسته به خاطر جمعی پزشک تجویز کننده متفاوت است.

یک روش پیشنهادی، انجام آزمون TPMT، HCG، CBC و بیوشیمی در ابتدا و سپس CBC هر ۲ ماه و سپس هر ۳ ماه است. اگر بیمار پیش از ۲ سال درمان شود بررسی کامل پوستی به طور دوره یی توصیه می شود.

آینده:

باتوجه به مسایل گفته شده بسیاری از بیمارانی که به آزاتیوپرین جواب نمی دهند شاید دوز کافی نگرفته اند و آنهایی که علامت مسمومیت را نشان داده اند TPMT پایینی داشته اند.

شاید بررسی ژنوتیپ بیماران مورد درمان به امر روتینی تبدیل شود و بتوان به این ترتیب اجازه ی درمان اختصاصی تر را پیدا کرد.

دکتر همایون مژدهی آذر

پوست